病史摘要：患者于2022年12月01日在全麻下行“腹腔镜下直肠根治术+左侧输尿管松解+肠粘连松解”，术后病检示：（直肠）中分化腺癌，侵及浆膜下。病理分期：pT3N0M0。于2022年12月31日-2023年1月30日行第1-2周期CapeOx方案治疗。第3周期化疗前出现II级血小板减少，予以重组人白介素-11升血小板治疗无明显好转，后予以海曲泊帕升血小板治疗后血小板回升。
症状体征：患者无特殊不适。体格检查：KPS 100分，浅表淋巴结未及明显肿大，双肺未闻及明显干湿性啰音，腹软，无压痛反跳痛，未及明显腹部包块，肝脾未及。
诊断方法：通过患者病史、症状体征、影像学检查及病理学检查，综合诊断为直肠癌。血常规检查显示发生化疗所致血小板减少症
治疗方法：患者自2022年12月31日至-2023年1月30日，依据CapeOx方案完成了两周期的辅助化疗。第三周期时发生血小板减少，采用海曲泊帕进行促血小板生成治疗。
临床转归：海曲泊帕治疗9日后，患者血小板恢复正常，并予以第3周期CapeOx方案化疗，后患者痊愈出院。
适合人群：肿瘤科，消化肿瘤科，化疗科
关键词：直肠腺癌；术后辅助化疗；化疗所致血小板减少；海曲泊帕
引言
直肠癌是指从齿状线至直肠乙状结肠交界处之间的癌，是消化道最常见的恶性肿瘤之一。由于其位于人体较低部位，直肠癌有其独特的诊断优势——容易被直肠指诊及乙状结肠镜诊断[1]。然而，直肠癌的治疗之路充满挑战。因其位置深入盆腔的位置以及周围解剖结构的复杂性，使得手术治疗难以彻底，患者术后复发的风险相对较高。治疗直肠癌的方法多种多样，但手术后的辅助治疗，尤其是化疗，仍是提高患者生存率的关键措施之一。CapeOx方案，一种结合了卡培他滨和奥沙利铂的化疗方案，广泛应用于直肠癌术后的辅助治疗中。尽管该方案对于许多患者来说效果显著，但不可避免地会伴随一些副作用，其中血小板减少便是其常见的不良反应之一。
本文将介绍一例直肠癌术后采用CapeOx方案进行辅助化疗的病例，化疗过程中患者出现了血小板减少的情况。通过对这一具体案例的分析和讨论，我们旨在探索和评估CapeOx方案在直肠癌术后辅助治疗中的安全性和有效性，进一步寻求能够减轻副作用、提高治疗效果的优化方案，为直肠癌患者提供更为安全有效的治疗选择。通过深入分析和改进治疗方案，我们期待为直肠癌患者带来更好的治疗结果和生活质量。
临床资料
一般资料
患者，男，49岁，因“直肠癌术后化疗2月余”入院；患者2022年11月28日无痛电子肠镜检查所见：肠镜达到：进镜至距肛门约15cm处管腔狭窄、肠管固定，可见一新生物，内镜无法通过，故终止进镜。所见直肠：进镜至距肛门约15cm处（约直乙交界处）可见一新生物，表面粘膜粗糙，接触易出血，活检7块，质脆。检查诊断：1、直肠新生物：Ca？（待病检）。于2022年12月1日在全麻下行“腹腔镜下直肠根治术+左侧输尿管松解+肠粘连松解”，术中联合结肠镜探查见：直肠肿块位于腹膜返折平面以上4cm直肠后壁，约3cm×4cm大小，似已侵犯全层，粘连于左侧盆腔，直结肠系膜似可探及肿大淋巴结。术后病检：（直肠）中分化腺癌，侵及浆膜下；（1）吻合环近端切缘：未见癌；（2）吻合环远端切缘：未见癌；（3）放射状切缘/系膜血管断端：未见癌；（4）脉管侵犯：未见；（5）神经侵犯：可见，位于固有层；（6）肠系膜淋巴结：19枚未见癌；（7）淋巴结外肿瘤种植（ENTD）：未见。病理分期：pT3N0M0。于2022年12月31日-2023年1月30日行第1-2周期CapeOx方案治疗。第3周期化疗前出现II级血小板减少，予以重组人白介素-11升血小板治疗无明显好转，后予以海曲泊帕升血小板治疗后血小板回升。
既往无特殊病史、无疾病相关家族史、无冶游史。
检查
图1：2022年12月病理诊断：肠管一段长12cm，管径2-4cm，距一侧断端6cm，另一侧断端4cm可见2.5×2.5cm溃疡隆起型肿块。切面灰白实性质硬，似侵及肌层，肿块对应浆膜面粗糙。
表1：患者入院查血小板为63×109/L，后每3日复查血小板为61×109/L，60×109/L，予以海曲泊帕升血小板治疗后每3日复查血小板分别为80×109/L，85×109/L，131×109/L。
诊断
诊断：直肠癌（中分化腺癌，Ⅲb期，pT3N0M0）
诊断依据：结合患者症状体征及影像学、病理学检查明确诊断。
鉴别诊断：本病例需与痔疮，直肠息肉、肛裂鉴别。
1、痔疮：痔疮是肛门出血的常见原因，通常表现为大便后滴血或手纸染血，血液鲜红色，不与大便混合。痔疮可能伴有疼痛，尤其是排便时，但通常不会引起大便习惯的改变或体重下降。直肠指诊时，痔疮通常不会导致指套染血，且不会触及到硬块。
2、直肠息肉：息肉可能引起大便出血，但通常不会引起疼痛或其他直肠癌的症状，如肠梗阻或体重下降。息肉的出血量通常较少，且不规律。直肠指诊可能触及到质软的肿块。
3、肛裂：肛裂通常表现为排便时的剧烈疼痛和鲜红色的大便表面血液。肛裂可能会在肛门周围形成小的皮肤裂口，称为哨兵痔。
治疗
患者于2022年11月28日接受了无痛电子肠镜检查。检查中发现，在距肛门约15cm处（直乙交界处），肠管出现狭窄与固定，发现一新生物，表面粘膜粗糙，触之易出血，疑似癌。经多学科MDT会诊，患者于2022年12月1日在全麻下接受了“腹腔镜下直肠根治术+左侧输尿管松解+肠粘连松解”。术后病理检查结果显示为：（直肠）中分化腺癌，肿瘤侵及浆膜下层。为了进一步巩固治疗效果，患者自2022年12月31日-2023年1月30日，依据CapeOx方案完成了两周期的辅助化疗。CapeOx方案的优势在于它相对容易管理，患者接受性较好，副反应相对较小。与完全静脉化疗方案（如FOLFOX或FOLFIRI）相比，CapeOX方案的治疗效果无明显差异，但化疗次数从12周期减少到8周期，并且不需要持续泵化疗药物，这使得患者更加方便，减少了长期留置中心静脉导管的需要。
然而，在准备进入第三周期化疗前，患者出现了II级血小板减少，这一并发症可能会增加出血风险，对患者的整体治疗计划构成挑战。初步尝试使用重组人白介素-11进行治疗，以促进血小板的增加，但该措施未能显著改善患者的血小板计数。考虑到此情况，医疗团队转而采用海曲泊帕（5mg po qd）作为治疗方案，该药物的使用标志着对患者治疗方案的优化调整，成功实现了血小板数量的回升，从而保障了患者能够继续接受计划中的化疗。
2023年2月26日，患者开始使用海曲泊帕进行治疗，随后于2023年3月6日继续进行了第三周期的CapeOx方案化疗。海曲泊帕的持续使用确保了患者的血小板计数维持在安全范围内，为患者完成后续化疗周期提供了保障。
治疗结果、随访及转归
海曲泊帕治疗9日后，患者血小板恢复正常，并予以第3周期CapeOx方案化疗，后患者痊愈出院。通过这一病例的报告，我们展示了对于直肠癌患者，在综合治疗过程中遇到血小板减少等并发症时，通过及时调整和优化治疗策略，可以有效地管理这些并发症，保障治疗计划的顺利执行，从而为患者提供连续且有效的治疗方案。这一经验对于未来类似病例的治疗具有重要的指导意义。
讨论
在本研究中，我们探讨了化疗方案的选择及肿瘤治疗所致血小板减少（CTIT）的治疗策略，特别是海曲泊帕在治疗CTIT中的应用及其安全性和有效性。CTIT是恶性肿瘤化疗过程中的常见并发症，对患者的治疗计划和生活质量造成了显著影响，使得调整化疗剂量或频率成为必要，从而影响了治疗效果。因此，寻求更为安全和有效的治疗方法以管理CTIT，是当前临床研究中的一项紧迫任务[2-4]。
据报道，CTIT的整体发生率约为21%，而中至重度（即3/4级以上）的发生率约为3%。这一数据揭示了CTIT在化疗患者中的普遍性及其可能对患者健康造成的严重影响。更具体地，一项涵盖15,521例实体瘤化疗患者的回顾性分析发现，CTIT的发生率为12.8%，其中3级CTIT为4.2%，4级CTIT为1.9%。这一分析突显了CTIT作为一个普遍存在的问题，并指出其在化疗中的显著性。特别是，在血液系统肿瘤患者中，CTIT的发生率显著增高，达到28%，其中3级和4级CTIT的发生率分别为16.3%和12.4%。这一数据进一步强调了在某些癌症类型中，CTIT的风险更高，需要更加细致的监测和管理[5]。
另外，根据另一项包含43,995例患者的回顾性研究，3级和4级CTIT的发生率分别为4.3%和3.4%。特别是在接受含吉西他滨和铂类方案的患者中，3级和4级CTIT的发生率更为增加，这突显了特定化疗方案可能对CTIT风险有显著影响。CTIT的血小板计数首次下降的中位时间通常为化疗后1至2周，而部分药物引起的CTIT也可能在化疗后2周发生。这一时间框架对于医生监测患者状态、预防和管理CTIT具有重要意义。值得注意的是，大多数CTIT患者同时会合并出现其他血细胞减少，而单纯血小板减少的发生率在血小板减少症实体瘤患者中约为17.7%[2]。
传统上，重组人白介素-11和重组人血小板生成素被用于治疗CTIT。然而，这些治疗方案并不无缺陷。重组人白介素-11可能会增加水钠潴留，从而加重心脏负担；而重组人血小板生成素的使用则可能导致抗TPO抗体的产生，中和内源性TPO的活性，这些副作用限制了它们的使用。基于这些限制，NCCN指南并未将它们列为CTIT的推荐治疗药物[6-9]。
鉴于此，海曲泊帕作为一种新型TPO-RA类药物，其研发代表了在CTIT治疗领域的一个重要进步。海曲泊帕通过特异性激活STAT、PI3K和ERK信号通路，刺激表达人TPOR细胞的增殖和/或分化，从而有效提升血小板计数[10]。此项病例采用海曲泊帕对于CTIT进行了规范化的管理，第3周期化疗前出现II级血小板减少，予以重组人白介素-11升血小板治疗无明显好转，后予以海曲泊帕升血小板治疗后血小板回升。予以海曲泊帕升血小板治疗后每3日复查血小板分别为80×109/L，85×109/L，131×109/L。海曲泊帕的持续使用确保了患者的血小板计数维持在安全范围内，为患者完成后续化疗周期提供了保障。本病例显示，海曲泊帕在治疗化疗引起的血小板减少中显示出了确切的效果，并且具有较低的不良反应发生率和良好的安全性。患者对海曲泊帕的耐受性普遍良好，这为CTIT的治疗提供了一个新的选择。海曲泊帕作为我国自主研发的药物，其在药代动力学方面的研究进一步证实了其作为治疗CTIT的潜力。这不仅展现了国内在新药研发领域的进步，也为全球范围内寻求更有效治疗CTIT的努力提供了重要贡献。
此外，MDT多学科治疗模式对于化疗方案的选择具有重要的意义。MDT模式通过集合不同学科专家的优势，共同讨论和制定科学、合理、规范化、个体化的治疗方案，从而有效提高恶性肿瘤的诊疗效率。本文CapeOx方案的优势在于它相对容易管理，患者接受性较好，副反应相对较小。与完全静脉化疗方案（如FOLFOX或FOLFIRI）相比，CapeOX方案的治疗效果无明显差异，但化疗次数从12周期减少到8周期，并且不需要持续泵化疗药物，这使得患者更加方便。
综上所述，MDT制定的化疗方案可以增强患者战胜疾病的信心，提高患者对治疗方案的依从性，有利于疾病的转归；另外，海曲泊帕的研究和应用为化疗相关血小板减少的治疗提供了新的视角和可能性。在未来的临床实践中，海曲泊帕有望成为治疗CTIT的首选药物之一，帮助患者更好地管理化疗过程中的血小板减少，从而改善他们的治疗效果和生活质量。
利益冲突声明 所有作者均声明本研究不存在利益冲突
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