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王华教授：高缓解深清除，限时治疗可行——BOVen方案为TP53突变MCL提供一线治疗优选

2025年07月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种兼具侵袭性与惰性特征的成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤，临床呈异质性病程，目前尚无法治愈。TP53突变是MCL重要的不良预后因素之一，该类患者对传统化疗免疫治疗耐药，即使接受含大剂量阿糖胞苷的诱导化疗联合自体造血干细胞移植，中位无进展生存期（PFS）仍不足1年，目前尚无标准治疗方案，临床治疗方面存在显著的未满足需求。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与BCL2抑制剂的联合应用已在MCL治疗中展现出协同抗肿瘤活性，在此基础上联合抗CD20单抗的三联方案进一步提高了缓解深度。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过结构优化实现了对BTK靶点的强效、持久抑制，同时显著降低了脱靶效应。全球多中心II期NCT03824483研究结果，进一步为泽布替尼联合奥妥珠单抗及维奈克拉（BOVen方案）在初治TP53突变MCL患者中的应用提供了循证医学证据[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心王华教授，对该项研究结果进行深入解析与点评。

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NCT03824483研究设计：MRD驱动的限时三联治疗探索

NCT03824483是一项研究者发起的多中心、开放标签、II期临床试验，纳入经组织学确诊、既往未接受过系统性治疗的TP53突变MCL患者。所有患者均经CLIA认证的二代测序（NGS）或聚合酶链反应（PCR）检测确认存在任意等位基因频率的TP53突变。

研究采用序贯给药模式：先给予泽布替尼160mg每日两次联合奥妥珠单抗治疗2个周期（奥妥珠单抗1000mg于第1周期第1、8、15天及第2~8周期第1天给药）；第3周期起加用维奈克拉，经5周剂量爬坡至400mg每日一次。总治疗周期为24个周期，治疗结束时若患者达到完全缓解（CR）且外周血及骨髓均为不可检测微小残留病（uMRD，灵敏度1×10⁻⁶），则可停止治疗；否则继续泽布替尼联合维奈克拉治疗直至疾病进展或不可耐受毒性。

研究主要终点为2年PFS率；次要终点包括总客观缓解率（ORR）、CR率、uMRD率、总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）及安全性。此次分析的数据截止时间为2024年6月1日，整体中位随访时间达28.2个月（范围7.2~44.6个月），共纳入25例患者。

入组患者基线特征显示，整体中位年龄68岁（范围29~82岁），男性占76%；68%的患者为高MIPI评分，48%存在17p缺失，20%为母细胞样或多形性形态，52%Ki-67≥30%，涵盖了临床常见的高危人群。

联合方案疗效显著：高缓解率与深度MRD清除并存

BOVen方案在初治TP53突变MCL患者中展现出显著的抗肿瘤活性。意向性治疗分析显示，最佳ORR达96%（24/25），CR率为88%（22/25）。值得注意的是，在仅接受2个周期泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗后，ORR已达88%，CR率达68%；加用维奈克拉后，5例初始未达CR的患者均在后续治疗中转化为代谢学CR。

微小残留病清除方面，第13周期时，外周血uMRD5（灵敏度1×10⁻⁵）率达95%（18/19），uMRD6（灵敏度1×10⁻⁶）率达84%（16/19）；治疗结束时，所有疗效可评估患者的外周血uMRD5率均为100%（17/17），uMRD6率为71%（12/17）。

生存获益方面，研究达到主要终点，2年PFS率为72%（95%CI56%~92%），2年DSS率为91%（95%CI79%~100%），2年OS率为76%（95%CI61%~95%）。截至数据截止日，中位PFS、DSS及OS均未达到。

限时治疗可行性方面，18例患者完成了24个周期的治疗，其中15例达到CR且uMRD阳性并选择停药。中位停药随访5.8个月，11例达到uMRD6的患者均维持无病生存；4例仅达到uMRD5的患者中，2例出现疾病进展，重启BOVen方案后仍获得初始缓解。

整体安全性可控：耐受性良好，无预期外毒性

长期随访数据显示，BOVen方案的整体安全性可控，未发现新的或非预期的安全信号。最常见的任何级别治疗期间不良事件（TEAE）为腹泻（64%）、COVID-19感染（56%）、中性粒细胞减少（32%）及输注相关反应（24%）。≥3级TEAE发生率为32%，主要为中性粒细胞减少（16%），未发生发热性中性粒细胞减少事件。

临床重点关注的毒性方面，仅1例患者出现3级心房颤动；未发生其他3级及以上心脏不良事件。经2个周期泽布替尼联合奥妥珠单抗预处理降低肿瘤负荷后，维奈克拉爬坡期间未发生任何实验室或临床肿瘤溶解综合征（TLS）事件。严重TEAE发生率为48%，主要为COVID-19感染（24%）及肺炎（12%）。因TEAE导致的治疗中断率仅为8%，显著低于传统化疗方案。

专家点评

王华教授

副主任医师、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委/血液学组委员
广东省医学会血液病分会青年委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
研究方向：血液系统恶性肿瘤的精确诊断和个体化治疗
以第一或通讯作者在Leukemia、JHO、BJC、Oncologist等
杂志发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目。

王华教授：TP53突变MCL是目前淋巴瘤治疗领域最具挑战性的亚型之一，传统化疗免疫治疗及自体造血干细胞移植的疗效均不理想，患者生存期短，临床亟需高效、低毒的新型治疗方案。近年来，靶向药物的发展为该类患者带来了新的希望，但如何进一步提高缓解深度、实现限时治疗，仍是当前研究的重点方向。

此次NCT03824483研究结果，充分展现了BOVen方案在初治TP53突变MCL患者中的优异疗效与安全性。疗效层面，该方案实现了96%的ORR和88%的CR率，2年PFS率达72%，显著优于历史报道的传统化疗方案的20%。尤为突出的是，高达95%的患者在治疗13个周期时即达到uMRD5，且缓解持续稳定，为MRD驱动的限时治疗提供了可能。安全性层面，该方案耐受性良好，心脏毒性发生率低，维奈克拉爬坡期无TLS发生，因AE导致的治疗中断率仅为8%，适合老年及合并基础疾病的患者。

限时治疗是MCL治疗的重要发展方向，能够在保证疗效的同时，减少长期治疗带来的毒性负担与经济成本。该研究中，超过半数达到CR/uMRD的患者在24个周期时选择了选择性停药，且多数患者停药后维持缓解，初步验证了该联合方案限时治疗的可行性。同时，研究结果提示，uMRD6状态可能是预测停药后长期无病生存的更可靠指标，这为未来个体化治疗策略的制定提供了参考。

综合来看，BOVen方案为初治TP53突变MCL患者提供了一种安全有效的无化疗治疗选择。其高缓解率、深度MRD清除及良好的耐受性，有望改变该类患者的治疗格局。目前，更大样本量的III期临床研究正在进行中，期待其最终结果能够进一步验证该方案的长期获益，推动TP53突变MCL治疗模式的革新。

参考文献

[1] Kumar A, Soumerai J, Abramson JS, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood. 2025; 145(5): 497-507.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静