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林传明教授：Zandelisib联合泽布替尼治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤显示出初步疗效和安全性

07月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在血液肿瘤治疗领域，针对复发/难治性B细胞淋巴瘤的治疗一直是临床研究的重点和难点。Zandelisib是一种具有显著肿瘤组织分布、纳摩尔活性、对δ亚型特异性高以及靶点结合时间长的PI3Kδ抑制剂。泽布替尼是一种高选择性、强效、不可逆的BTK抑制剂，具有良好的口服生物利用度。基于Zandelisib和泽布替尼在各自单药治疗中展现出的良好疗效和安全性，以及它们在作用机制上的互补性，Br J Haematol杂志近期发表了一项Ⅰ期临床研究，旨在评估这两种药物联合应用在复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中的安全性和有效性。本期，【肿瘤资讯】特邀赣南医科大学第一附属医院林传明教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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本研究是一项多中心、Ⅰb期临床研究，包含剂量探索阶段和疾病特异性扩展阶段。研究纳入了年龄≥18岁、ECOG体能状态为0-2、器官功能良好的复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者。研究主要终点是评估Zandelisib与泽布替尼联合治疗的剂量限制性毒性（DLT）、安全性和耐受性。次要终点包括评估客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）以及药物的药代动力学特性。

患者基线特征

2019年6月至2022年5月，共有63例患者在美国13个研究中心入组，其中20例在剂量探索阶段，43例在疾病特异性扩展阶段（24例FL患者和19例MCL患者）。在剂量探索阶段，患者的中位年龄为70岁，50%为男性，中位既往治疗次数为2次。在31例FL患者中，中位年龄为69岁，55%为男性，71%的患者在初始化疗免疫治疗后的24个月内出现疾病进展（POD24），中位既往治疗次数为2次。在19例MCL患者中，中位年龄为65岁，74%为男性，47%的患者出现POD24，中位既往治疗次数为1.5次。

安全性

在剂量探索阶段的剂量水平1中，未观察到DLT，但在第2周期有2例患者出现3级毒性事件。在剂量水平-1中，有2例患者在第2周期出现3级AST/ALT升高，被判定为DLT。基于这些结果，选择了剂量水平-1用于疾病特异性扩展阶段。

在疾病特异性扩展阶段，FL患者接受Zandelisib和泽布替尼治疗的中位持续时间分别为16.5个月和15.9个月，MCL患者分别为9.4个月和10.1个月。在50例接受治疗的患者中，治疗相关不良事件（AE）发生率≥10%的包括腹泻、血小板减少、贫血、中性粒细胞减少等。大多数AE为1级或2级。最常见的≥3级事件为中性粒细胞减少，ALT升高、AST升高、贫血等。3例（6%）患者因AE终止治疗。1例因4级中性粒细胞减少的患者后续死于COVID-19感染，这是研究中唯一报告的死亡病例。

疗效

在FL患者中，26例（86.7%）患者获得客观缓解，包括10例（33%）CR。在MCL患者中，14例（73.7%）患者获得客观缓解，包括9例（47%）CR。在基线后通过CT扫描进行疾病评估的患者中，FL患者中有29/30（97%）观察到肿瘤缩小，MCL患者中有18/19（95%）观察到肿瘤缩小。

治疗反应出现较早，40例获得缓解的患者中有31例（76%）在第2周期结束时首次观察到缓解，36例（90%）在第6周期结束时首次观察到缓解。CR出现较晚，19例获得CR的患者中有7例（37%）在第2周期结束时首次观察到CR，5例（26%）在第6周期结束时首次观察到CR，另外7例（37%）在治疗第12个月或更晚时首次观察到CR。

由于随访时间不足，FL和MCL患者的中位DOR和中位PFS均未达到。FL患者的1年DOR估计为82.2%，MCL患者的1年DOR率估计为67.5%。FL患者的1年DOR率估计为82.2%，MCL患者为67.5%。FL患者的1年PFS率估计为72.3%，MCL患者的1年PFS率估计为56.3%。

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图1. DOR和PFS

药代动力学

在剂量水平1和-1中，分别有7例和10例患者提供了Zandelisib和泽布替尼第0天的血浆浓度数据。口服给药后，泽布替尼吸收迅速，剂量水平1和-1的中位达峰时间（tmax）分别为1.7小时和2.3小时；Zandelisib的中位tmax分别为5.1小时和3小时。在剂量水平1和-1中给予60 mg Zandelisib后，Zandelisib的Cmax和AUC(0-t)值相近。如预期所示，在80 mg每日两次剂量下，与160 mg每日两次相比，泽布替尼的平均Cmax和AUC(0-5)值较低。与第0天相比，第6天的血浆浓度显示Zandelisib约有2倍的蓄积，而泽布替尼的蓄积较少，这些观察结果与这两种药物已知的药代动力学特性一致。

研究结论

本研究通过两阶段设计，确定了Zandelisib和泽布替尼联合应用的剂量和给药方案，在疾病特异性队列中显示出良好的耐受性和较高的抗肿瘤活性，为该联合方案的进一步开发提供了有力依据。在FL和MCL患者中，ORR较高，且这些缓解似乎较为持久。然而，由于研究提前终止，未能充分评估联合治疗的真实CR率和缓解的持久性。

专家点评

林传明

副教授，副主任医师，硕士研究生导师

赣南医科大学第一附属医院血液科行政副主任
医学博士移植亚专业组长
中国医药教育协会实验诊断专业委会委员
江西省医学会细胞治疗学分会常委兼秘书长
江西省研究型医院学会血液病诊疗专委会委员兼秘书
江西省研究型医院学会血液病学分会委员
江西省老年医学学会委员
赣州市医学会血液病学分会常务委员
赣州市抗癌协会淋巴瘤分会常务委员
赣州市地中海贫血防治协会理事
赣州市医学会血液病学分会青委会委员
获江西省自然科学奖1项
主持/参与国自然及省厅级项目6项
参编人民卫生出版社教材1部/发表SCI等论文10余篇

林传明教授：本研究基于PI3Kδ和BTK双重抑制的预期协同效应，评估了Zandelisib和泽布替尼这两种特异性、强效且耐受性良好的PI3Kδ和BTK抑制剂的联合应用。研究结果表明，联合治疗在复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中具有良好的耐受性，并且在疾病特异性队列中显示出较高的抗肿瘤活性。

在安全性方面，联合治疗未增加与单药治疗相比的毒性。尽管联合治疗的全级AST和ALT升高发生率似乎高于单药治疗的历史数据，但在选定的剂量和给药方案下，3级AST（6%）和ALT（8%）的发生率得到了控制。值得注意的是，与PI3Kδ类药物相关的其他免疫介导的毒性发生率较低，特别是3级腹泻（1例）和斑丘疹（2例）。这可能是由于从第1周期开始采用Zandelisib间歇性给药的结果。本研究中因不良事件终止治疗的比例为6%，低于单药Zandelisib在FL患者中的12.5%和单药泽布替尼在MCL患者中的9.3%，表明联合治疗在较低剂量强度下具有更好的耐受性。

在疗效方面，尽管FL和MCL患者的ORR较高，但与单药Zandelisib在FL患者中和单药泽布替尼在MCL患者中报告的结果相比并无显著差异。CR率低于研究预期，这可能是由于缺乏协同作用、泽布替尼剂量较低以及从第1周期开始使用Zandelisib间歇性给药，或者是随访时间不足所致。在较早入组且随访时间较长的患者中，观察到部分缓解（PR）在持续治疗后转化为CR，特别是在MCL队列中，尽管中位随访时间为10个月，且只有68%（13/19）的患者接受了超过6个周期的治疗，但CR率仍达到47%。研究的早期终止限制了对联合治疗的真实疗效信号的评估，以及是否比单药治疗更持久的缓解。

综上所述，本研究通过两阶段设计确定了Zandelisib和泽布替尼联合治疗的剂量和给药方案，该方案在疾病特异性队列中显示出良好的耐受性和较高的抗肿瘤活性，为该联合方案的进一步开发提供了有力依据。然而，由于研究提前终止，未能充分评估联合治疗的真实CR率和缓解的持久性。未来的研究需要在更大的样本量和更长的随访时间内进一步验证这一联合治疗方案的疗效和安全性。

参考文献

Soumerai J D, Diefenbach C S, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas[J]. British journal of haematology, 2024, 204(5): 1762-1770.

责任编辑：肿瘤资讯- Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静

07月18日

王郭虹

桂林市第二人民医院 | 肿瘤科

Zandelisib是一种具有显著肿瘤组织分布、纳摩尔活性、对δ亚型特异性高以及靶点结合时间长的PI3Kδ抑制剂。

07月18日

张婉君

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

泽布替尼是一种高选择性、强效、不可逆的BTK抑制剂，具有良好的口服生物利用度。

07月18日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤科

Zandelisib是一种具有显著肿瘤组织分布、纳摩尔活性、对δ亚型特异性高以及靶点结合时间长的PI3Kδ抑制剂。