在乳腺癌治疗领域，转移性乳腺癌一直是临床医生面临的重大挑战。随着医学研究的不断深入，抗体偶联药物（ADCs）在不同亚型转移性乳腺癌的治疗中逐渐展现出独特优势。本文基于相关领域综述1，系统梳理了 ADC 在转移性三阴性乳腺癌中的应用进展、在早期乳腺癌中的探索情况以及新型 ADC 的研发动态，旨在为临床实践提供有价值的参考。
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转移性三阴性乳腺癌
转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的治疗选择历来因缺乏有效的靶向疗法而受到限制。对于程序性死亡配体 1（PD-L1）阳性的患者，免疫检查点抑制剂（ICI）帕博利珠单抗联合化疗是一线标准治疗方案。而 ADC 药物戈沙妥珠单抗（SG）的出现，改变了 mTNBC 的治疗格局。
III 期 ASCENT 试验对比了戈沙妥珠单抗与医生选择的治疗方案（TPC，包括艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）在至少接受过 2 线化疗（其中至少 1 线针对晚期疾病）的 mTNBC 患者中的疗效。结果显示，在这一经多线治疗的人群中，与 TPC 相比，戈沙妥珠单抗显著改善了患者的无进展生存期（PFS：5.6 个月 vs. 1.7 个月）、总生存期（OS：12.1 个月 vs. 6.7 个月）和客观缓解率（ORR：35% vs. 5%），因此于 2021 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准。在安全性方面，戈沙妥珠单抗组与 TPC 组相比，最常见的≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）包括中性粒细胞减少（51% vs. 33%）、白细胞减少（10% vs. 5%）、腹泻（10% vs. <1%）、贫血（8% vs. 5%）和发热性中性粒细胞减少（6% vs. 2%），且两组的治疗中断率无显著差异。
2024 年公布的 ASCENT 亚组更新分析进一步表明，无论 Trop-2 表达水平如何，戈沙妥珠单抗在 PFS 和 ORR 上均优于 TPC；不过，ORR 似乎随 Trop-2 表达水平升高而增加。在基线有稳定脑转移的患者中，戈沙妥珠单抗组（n=32）的中位PFS在数值上高于 TPC 组（n=29），但两组OS相近。
目前，研究人员正致力于将戈沙妥珠单抗应用于 mTNBC 更早的治疗线。ASCENT-03 试验正在招募 PD-L1 阴性的 mTNBC 患者，以比较戈沙妥珠单抗与 TPC 作为一线治疗的效果；ASCENT-04 试验则招募 PD-L1 阳性的 mTNBC 患者，比较戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗与 TPC 联合帕博利珠单抗作为一线转移性治疗的效果，该试验结果已于 2025 年 ASCO 年会公布。
SACI-IO TNBC 是一项正在招募患者的随机 II 期试验，其研究方向为戈沙妥珠单抗联合或不联合帕博利珠单抗作为 PD-L1 阴性 mTNBC 的一线治疗，其理论依据是 ADC 可能增强免疫 “冷” 肿瘤中 ICI 的疗效。
I b/II 期 MORPHEUS-TNBC 试验评估了戈沙妥珠单抗联合阿替利珠单抗用于一线 PD-L1 阳性 mTNBC 的疗效，初步报告显示PFS为 12.2 个月，优于标准化疗联合阿替利珠单抗的 5.9 个月，表明该联合方案具有良好的活性。
另一种Trop-2靶向ADC——芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab tirumotecan，Sac-TMT），由 Trop-2 抗体与贝洛替康衍生的拓扑异构酶 I 抑制剂载荷偶联而成。在 OptiTROP-Breast01 试验中，对于经多线治疗的mTNBC 患者，芦康沙妥珠单抗的疗效优于TPC。
最后，DESTINY-Breast08 试验正在探索 T-DXd 与多种药物（包括化疗、免疫治疗和 AKT 抑制剂）联合在 HER2 低表达mTNBC中的剂量探索、安全性和抗肿瘤活性。
早期乳腺癌中ADC的应用与未来方向
HER2 阳性乳腺癌（新）辅助治疗
2019 年，具有里程碑意义的 KATHERINE 试验公布结果，该试验比较了 14 个周期的辅助 T-DM1 与辅助曲妥珠单抗在新辅助治疗（含曲妥珠单抗和紫杉类）后仍有残留病灶的早期 HER2 阳性乳腺癌患者中的疗效。研究显示，接受 T-DM1 治疗的患者浸润性无病生存期（IDFS）显著改善（3 年 IDFS：88.3% vs. 77%，HR=0.50），成为首个在辅助治疗阶段获得阳性结果的乳腺癌 ADC 试验。2023 年更新的约 8 年随访数据显示，与曲妥珠单抗相比，T-DM1使OS显著改善（89.1% vs. 84.4%）。如今，KATHERINE 方案已成为新辅助治疗后有残留病灶的早期 HER2 阳性乳腺癌的标准治疗。
目前，多项正在进行的试验正在探索 ADC 作为单药或联合方案在辅助和新辅助治疗中的应用。鉴于 ADC 的靶向性（尤其是那些不具有旁观者效应的 ADC），在肿瘤获得靶抗原表达异质性之前进行干预，为其在早期阶段的应用提供了合理性。此外，降低早期治疗的毒性也至关重要。
对于 HER2 阳性乳腺癌，T-DXd 正被研究用于高危疾病的新辅助治疗（如DESTINY-Breast11，NCT05113251；ARIADNE，NCT05900206 等），以及新辅助治疗后残留病灶的治疗（DESTINY-Breast05，NCT04622319）。
此外，T-DM1 联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗用于 HER2 阳性乳腺癌的新辅助治疗（PHERGAIN-2），以及联合图卡替尼（CompassHER2 RD，NCT04457596）和阿替利珠单抗（ASTEFANIA，NCT04873362）用于残留病灶的治疗也在研究中。
HR 阳性乳腺癌新辅助治疗
对于HR阳性/HER2低表达乳腺癌，T-DXd 联合阿那曲唑作为新辅助治疗的效果正在 TALENT 试验（NCT04553770）中研究。芦康沙妥珠单抗正通过 III 期 TroFuse-010 试验探索其±帕博利珠单抗在 HR+/HER2-转移性乳腺癌中的应用。
TNBC（新）辅助治疗
最后，对于TNBC ，戈沙妥珠单抗±帕博利珠单抗用于局限性疾病的新辅助治疗（NeoSTAR，NCT04230109），以及用于新辅助治疗后残留病灶的治疗（ASCENT-05 联合帕博利珠单抗，NCT05633654；ASPRIA联合阿替利珠单抗，NCT04434040；SASCIA用于HER2阴性疾病，NCT04595565）正在研究中。TroFuse-012试验（NCT06393374）正在探索芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗用于新辅助化免治疗后未达到病理完全缓解的早期TNBC的疗效。
新型ADC的研发进展
除已获批的 ADC 外，研究者正探索其与免疫治疗、化疗及靶向治疗的多重联合策略，以期克服原发及获得性耐药。与此同时，大量新一代 ADC 正在开发，它们多仍以 Trop-2 或 HER2 为靶点，但通过全新payload或改良的分子骨架来提升疗效与安全性。
Trop-2靶向ADC
例如Trop-2靶向ADC药物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）由人源化抗 Trop-2 单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 deruxtecan 偶联而成。III 期 TROPION-Breast01 研究（HR+/HER2-晚期乳腺癌）显示，Dato-DXd 中位PFS达 6.9 个月，显著优于TPC组的4.9 个月；OS呈现获益趋势，但数据尚未成熟。III 期 TROPION-Breast02 研究（用于初治mTNBC）正在进行中。Ib/II 期 BEGONIA 试验提示，Dato-DXd 联合度伐利尤单抗一线治疗mTNBC 安全有效；III 期 TROPION-Breast05将进一步验证该方案在PD-L1阳性mTNBC中的价值。
HER2 靶向ADC
在HER2靶向ADC领域，维迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48）和ARX-788在HER2阳性转移性乳腺癌中已展现出良好前景。
下一代ADC的关键策略
为避免靶点或 payload 相同所致交叉耐药，研究者正开发具备全新靶点、payload及结构设计的 ADC：
新兴靶点
乳腺癌中一些新兴靶标包括B7-H3（如 Ifinatamab deruxtecan）、B7-H4（如XMT1660）、CD166（如 Praluzatamab ravtansine）、HER3（如 Patritumab deruxtecan，即 HER3-DXd）、LIV-1（如Ladiratuzumab vedotin）、Nectin-4（如 Enfortumab vedotin）、ROR1（如Zilovertamab vedotin）和ROR2（如Ozuriftamab vedotin）。其中，HER3-DXd在II期ICARUS-BREAST01试验中表现突出，对于接受过2线及以上治疗的HR +/HER2-转移性乳腺癌患者，无论肿瘤HER3和 HER2膜表达水平如何，均显示出具有临床意义的活性。
双特异性ADC及平台技术创新
此外，双特异性ADC通过靶向双肿瘤相关抗原或表位，有望增强对肿瘤细胞的特异性、减少对正常组织的毒性，并有助于克服因单一靶标表达降低导致的耐药。同时，放射性核素-药物偶联物、免疫刺激性ADC、小分子药物偶联物及双载荷ADC等新型ADC也在研发中，旨在进一步提升现有ADC的疗效、靶向性和耐受性。
O'Meara, Tess A et al. “Antibody-Drug Conjugates in Breast Cancer: The Road Towards Biologically-Informed Selection and Sequencing.” Current oncology reports vol. 27,1 (2025): 68-79. doi:10.1007/s11912-024-01628-0
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