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一文尽览｜非小细胞肺癌诊疗进展现状与未来（下）耐药、未来

07月09日

来源：王一树

过去二十年中，非小细胞肺癌（NSCLC）的基础与临床研究取得了令人振奋的进展。但全球患者仍面临大量未满足的需求，其中耐药问题始终是不可避免的现实。同时，若要拓展治疗效果的广度与深度，还需理解并整合多领域的深入突破。

今天和大家分享一篇发表在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志，影响因子40.8分的一篇精彩review： Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer。作者为来自武汉同济大学的Hu Sheng教授、Huang Qing教授等。

本文为（下篇）主要包括以下内容：

3. 阐述了耐药机制（主要涉及靶向治疗和免疫治疗），通过提出的理论模型揭示癌细胞与多种非恶性细胞之间的相互作用，以及几乎所有生物调节通路。

4. 概述了探索NSCLC创新治疗的机制性观点，包括利用人工智能将最新见解融入基于生物标志物驱动的精准联合策略设计中。

本综述不仅概述了重塑现有治疗手段的各种策略，还举例说明了开发新型靶向药物的临床转化路径，以期革新NSCLC的治疗格局。

耐药机制与应对策略

1. 靶向治疗耐药

包括靶点突变（如EGFR T790M、ALK L1196M）、旁路激活（如MET扩增）和表型转化（如向小细胞肺癌转化）。

非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗耐药机制

靶点消失存在两种情况：因基因突变导致靶点缺失，或因基因/表观遗传修饰引起药物与靶点亲和力丧失。更重要的是，替代机制与去中心化机制的界限日益模糊，因为部分替代也可能激活多条信号通路为癌细胞提供生存信号——这类似于人类通过分散投资来降低风险的策略。图示列出了若干导致耐药的因素，但需注意的是，靶向治疗中仍存在许多未知的耐药机制。

2. 免疫治疗耐药

涉及抗原呈递缺陷、T细胞耗竭、免疫抑制性细胞浸润（如MDSCs、Tregs）及代谢重塑（如乳酸积累）。

非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗耐药机制

肿瘤免疫治疗的耐药机制可能是已知最复杂的，几乎影响所有细胞、分子和通路。据估计，约1000个基因（包括各类细胞因子、趋化因子、蛋白激酶和代谢酶）存在广泛的遗传和表观遗传异常，导致T细胞对癌细胞产生耐受或与其共存。因此，我们提出一个新的理论框架来理解免疫治疗耐药机制，其特征为动态循环过程：首先形成有利于癌细胞的平衡状态（原发性耐药），治疗后平衡向免疫细胞倾斜，最终再次建立有利于癌细胞的平衡（继发性耐药）——这一过程随时间重复发生。

3. 克服耐药策略

开发新一代TKIs（如四代EGFR抑制剂）、联合治疗（如TKI + 抗血管生成药物）、靶向代谢通路（如IDH抑制剂）及调节肠道菌群增强免疫响应。

非小细胞肺癌（NSCLC）中已确立或正在开发的克服耐药策略

该图表对治疗药物和策略进行分类以便理解。单一治疗可通过多种机制克服耐药，反之，单一耐药机制可能需要多种药物进行最佳联合治疗。未来发展应聚焦于多种治疗方案的联合，尤其是在免疫治疗中以克服耐药。然而，确定如何将这些治疗与图中未显示的其他治疗方法（如手术、放疗和局部消融）结合仍是一项挑战。值得注意的是，即使某些药物效果并非十分显著，若副作用极小，其累积效应仍可能相当可观。免疫原性细胞死亡（ICD）包括凋亡（在某些情况下）、坏死性凋亡、铁死亡和焦亡。

四代EGFR TKI研发

正在进行的评估基于免疫疗法的晚期非小细胞肺癌联合治疗策略的Ⅱ-Ⅲ期临床试验

未来方向与挑战

1. 精准医疗：利用多组学（基因组、转录组、空间组学）和AI优化治疗决策，如基于ctDNA监测微小残留病（MRD）。

2. 联合治疗：ICIs与化疗、放疗、ADC或表观遗传药物的联合，如durvalumab联合放疗用于不可切除III期患者。

3. 未满足需求：罕见突变（如NTRK、RET）的靶向药物开发，耐药机制的深入解析，降低治疗毒性、提高患者生活质量。

过去十年，全球肿瘤学家见证了药物研发和监管审批的空前加速，但也深刻意识到获取这些疗法和参与临床试验的差距，导致癌症患者的生存率存在显著差异。因此，政府需增加医疗投资、鼓励慈善捐赠并推动公私合作。同时，除了完善医疗保险，医疗服务提供者（尤其是医生）无论何种情况都需选择合理且具成本效益的治疗方案，这一点不可或缺。

如今，基于肿瘤起源器官的癌症治疗正逐渐与精准医学的进展脱节——精准医学通过肿瘤和免疫细胞的分子特征指导治疗。然而，不同组织起源的癌症若共享共同驱动因素，未必普遍呈现相似的治疗反应。考虑到现有资金限制和技术局限，整合表观遗传学、转录组学和蛋白质组学分析的整体分子谱分析方法，在补充而非取代传统组织病理分类的情况下，似乎是最谨慎的选择。

此外，AI模型或创新基础建模技术仅代表医学决策概率模型连续体中的最新迭代，因此，最终的价值判断应始终由模型的设计者和使用者独立掌握——换言之，人类价值观和伦理考量在决策过程中的核心地位应保持不变。

展望未来，理想的研究流程在 AI全程管理下，包括：利用多组学分析深化对NSCLC生物学的理解、设计高指数治疗方案，然后利用人源化动物模型进行筛选，最终开展以生物标志物为指导、聚焦联合治疗的临床试验，乐观估计将由此实现NSCLC的最精准治疗。

非小细胞肺癌（NSCLC）实现最佳药物治疗疗效的流程图

该流程图呈现了一幅理想场景，并非所有药物或治疗都必然遵循这一发展进程。从机制探索，到各团队的紧密协作—这包括从看似随机的表面事件中寻找精准的内在标志物，以及在联合治疗中策略性分配主导和协同角色，最终攻克这一棘手疾病。

Ref：Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer 下篇：https://mp.weixin.qq.com/s/hp2a4g5nR5x9md7-0ZFjfw

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