在过去二十年中，非小细胞肺癌（NSCLC）的基础与临床研究取得了令人振奋的进展。但全球患者仍面临大量未满足的需求，其中耐药问题始终是不可避免的现实。同时，若要拓展治疗效果的广度与深度，还需理解并整合多领域的深入突破。
今天和大家分享一篇发表在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志，影响因子40.8分的一篇精彩review： Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer。作者为来自武汉同济大学的Hu Sheng教授、Huang Qing教授等。
本文为（上篇）主要包括以下内容：
1. 全面呈现分子病理学各方面的进展，包括转移机制的阐释、治疗靶点的发现以及空间组学的解析。
2. 重点介绍了多种小分子药物和抗体药物，涵盖其在二线、一线、新辅助或辅助治疗中单独或联合应用的情况。
本综述不仅概述了重塑现有治疗手段的各种策略，还举例说明了开发新型靶向药物的临床转化路径，以期革新NSCLC的治疗格局。
NSCLC的全球流行病学特征
1. 发病率与死亡率
NSCLC占肺癌的85%，2022年全球新发病例约250万，死亡超180万，中国新发病例和死亡病例分别为482万和257万。
在高人类发展指数（HDI）国家，肺癌是最常见癌症之一。
肺癌研究中的里程碑事件呈现了肺癌诊断与治疗领域的11项重大进展，重点展示过去20年中最迅速的发展成果，并对未来方向进行展望。
2. 风险因素
吸烟是主要风险因素，但约25%病例与吸烟无关，非吸烟人群中遗传易感性、空气污染、厨房油烟等影响显著。
亚洲女性EGFR突变率约为白人女性的4倍，KRAS突变在亚洲患者中较少（8%-10%），男性发病率和死亡率高于女性。
肺癌已知致癌因素（引用自 World Cancer Report, Cancer research for cancer prevention, 2020 ,
）。肺癌的致癌原因因地区、种族和性别而异。总体而言，这些因素共同促成肺癌发生，包括环境污染、不健康生活习惯和遗传易感性，尽管个体间影响程度不同。随着社会进步，这些致癌因素的性质也在演变：例如，感染与环境污染的关联日益密切，传统烟草使用已转向电子烟。
分子病理机制进展
1. 驱动突变
包括EGFR、KRAS、ALK、BRAF、ROS1等，不同突变对应不同临床特征。例如，EGFR突变常见于亚洲非吸烟女性，KRAS突变与吸烟相关。
2. 表观遗传调控
DNA甲基化（如RASSF1A、p16甲基化）、组蛋白修饰（如EZH2过表达）和非编码RNA（如miR-200家族、circRNAs）参与肿瘤发生与转移。
3. 肿瘤微环境（TME）与转移机制
癌细胞通过上皮-间质转化（EMT）、血管生成及与免疫细胞、成纤维细胞的相互作用促进转移，缺氧诱导因子（HIF-1α）起关键作用。
非小细胞肺癌（NSCLC）癌细胞转移相关机制一图总结了NSCLC癌细胞转移的相关机制。
从进化角度来看，转移是癌细胞对生存微环境压力的系统性适应性反应。该过程始于癌细胞特征的若干改变，至少包括癌基因激活（如EGFR、ALK和RAS等）、细胞因子（如IL-6、TGF、IGF和HIF-1等）及趋化因子与其受体（如CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCR3、CXCR4和CCR5等）的上调，以及代谢重编程（详见方框内容）。
随后发生涉及上皮-间质转化（EMT）的表型转变，主要由miRNA、ZEB1/2和EZH2驱动。接着，癌细胞通过各种可溶性分子和外泌体改变远处器官的微环境，为自身存活提供支持（直接作用）；同时重新“教育”骨髓来源的免疫细胞，构建免疫抑制微环境（间接作用）。此外，循环中的癌细胞会与中性粒细胞和血小板结合以抵抗失巢凋亡，随后上调内皮细胞黏附分子，促进其侵入组织。
在远处器官的转移前微环境中，会发生MET恢复、细胞外基质（ECM）重塑（通过MMP2、9和10）、血管生成诱导（通过VEGF、VEGFR、TIE2和血管生成素1/2），以及癌相关成纤维细胞（CAFs）和神经元细胞（通过GABA）的募集，同时伴随免疫抑制细胞（髓系抑制细胞MDSCs、调节性T细胞Tregs、促肿瘤中性粒细胞TANs和肿瘤相关巨噬细胞TAMs）的聚集。这些细胞通过诱导T细胞耗竭（通过PD-(L)1、CTLA-4、LAG3和TIM3等）和代谢竞争（上调谷氨酰胺酶GLS1和GLS2，积累毒性癌细胞代谢物），帮助癌细胞逃避免疫监视（包括肿瘤浸润淋巴细胞TILs、组织驻留T细胞（αβ或γδ T细胞）、自然杀伤细胞NK、巨噬细胞和B细胞）。这种复杂的相互作用使癌细胞得以存活、亚克隆进化并产生治疗耐药性。若缺乏这些机制，肿瘤可能在远处器官临床显现前潜伏超过10年。
需注意的是，上述通路和分子未涵盖转移过程的全部环节，也未完全解释转移的器官特异性，或揭示其如何导致治疗耐药性。
诊断与生物标志物
1. 基因检测：
二代测序（NGS）可检测驱动突变（如EGFR、ALK）和肿瘤突变负荷（TMB），指导靶向治疗。
循环肿瘤DNA（ctDNA）用于监测微小残留病灶（MRD）和复发风险，如术后ctDNA阳性患者复发时间提前5.2个月。
2. 免疫治疗标志物：
PD-L1表达（TPS≥50%）提示单药免疫治疗获益，TPS≥1%可考虑联合化疗。
TMB高（≥10 mut/Mb）与免疫治疗响应相关，但需结合其他指标（如肿瘤浸润淋巴细胞TILs）。
3. 影像与病理：
低剂量CT筛查可降低高危人群肺癌死亡率，病理评估需结合组织学分型（如腺癌、鳞癌）和分子特征。
非小细胞肺癌（NSCLC）中涉及诸多药物靶点或生物标志物的致癌与抑癌通路改变。在NSCLC中，已发现众多激活或上调的细胞内致癌及非致癌蛋白激酶信号通路。对于已成为或即将成为可成药的靶点，要强调其突变频率。尽管不同文献或数据库报道的突变频率可能存在差异，但总体差异并不显著。本示意图可能未完全涵盖这些信号通路在体内的多样性、功能复杂性及其相互作用。此外，由于篇幅限制，细胞外或微环境特征（如癌细胞对VEGF/VEGFR信号的依赖性、葡萄糖以外的其他代谢通路及缺氧环境等）未予呈现。
治疗策略与临床进展
1. 可切除或局部晚期NSCLC
新辅助/辅助治疗 ：免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗显著提高病理完全缓解率。例如，CHECKMATE-816试验中，nivolumab联合化疗使无事件生存率达67%；EGFR突变患者术后使用osimertinib可延长无病生存期。
手术与放疗 ：微创手术（VATS、机器人手术）减少并发症，术后放疗仅推荐用于高复发风险患者。
I-III期非小细胞肺癌（NSCLC）循证治疗一览，该流程图全面阐述了早期肺癌的治疗选择，通过虚线表示替代方案来保持灵活性。然而，此图示主要聚焦于多层次药物选择，未详细说明放疗和手术等更具技术性的治疗方案，而这些方案对某些患者可能更为关键。对于新辅助治疗方案，尤其是化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的方案，不同选择的推荐级别仍保持一致。
以下是非进展期NSCLC围手术期治疗研究及结果一览：
2. 晚期或转移性NSCLC
靶向治疗
：针对EGFR、ALK等突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为一线治疗。例如，osimertinib一线治疗EGFR突变患者中位PFS达18.9个月；KRAS G12C抑制剂sotorasib、adagrasib用于二线治疗。
免疫治疗
：ICIs单药或联合化疗为驱动基因阴性患者的标准治疗。例如，pembrolizumab联合化疗延长中位OS；双免疫治疗（如nivolumab + ipilimumab）对高肿瘤突变负荷（TMB）患者有效。
抗体偶联药物（ADCs）
：如trastuzumab deruxtecan用于HER-2突变患者，datopotamab deruxtecan靶向TROP2。
以下是进展期NSCLC不同靶点药物研究及结果一览：
非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗研究历史及里程碑事件时间线
肿瘤基因依赖型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的推荐治疗一览
该流程图全面呈现了转移性NSCLC靶向治疗的临床决策思路，强调治疗决策需具备灵活性。例如，根据肿瘤负荷和患者偏好，可选择奥希替尼联合化疗或单药治疗。对于EGFR和ALK突变，第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）通常为首选方案。需权衡其获益与成本。
非肿瘤基因依赖型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的推荐治疗一览
该流程图主要基于药物特性和肿瘤特征对免疫治疗方案进行分类，目前这类方案种类繁多，需根据可及性选择。
尽管化疗联合免疫治疗是标准方案，但仍需考量不同情况，例如白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）相关的神经毒性可能需要替代治疗策略。抗血管生成生物类似药可作为替代方案。
Ref：Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer
苏公网安备32059002004080号
