晚期肝细胞癌患者预后较差，治疗选择有限。近年来，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗在晚期肝癌领域取得了重大突破，延长了患者的生存期，也为根治性手术提供了可能[1]。
南通市肿瘤医院徐虎教授分享一例58岁男性肝细胞癌术后腹腔转移患者，该患者初诊为肝细胞癌（BCLC C期，CNLC IIIb期）；肝功能Child-Pugh评分5分，分级A级。于2022年2月14日行“左半肝切除术+胆囊切除术”，术后病理提示低分化肝细胞肝癌，2022年6月27日复查CT提示肝癌腹腔转移，入组“评估SCT-I10A联合SCT510对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的多中心、随机、开放II/III期临床研究”，于2022年6月30日起定期予以SCT-I10A（200mg）+SCT510（1275mg），静脉输注每3周一次靶免治疗，共完成35个周期治疗，疗效评估为部分缓解（PR）。于2024年7月29日行腹腔病损切除术，术后病理评估为病理完全缓解（pCR）。2024年10月22日复查CT无复发转移，总生存期（OS）超32个月。
【肿瘤资讯】特将病例诊疗过程整理如下，并邀请南通市肿瘤医院徐爱兵教授对病例进行点评，以飨读者。
本期特邀点评专家——徐爱兵 教授
南通市肿瘤医院 介入科主任主任医师
CSCO放射介入治疗专家委员会常务委员
中国医师协会介入医师分会第三届委员会介入药物学组委员
江苏省研究型医院学会肝胆疾病精准治疗专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗委员会肝胆胰学组委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员
江苏省抗癌联盟肝胆胰专业委员会委员
南通市医学会肿瘤化疗与生物治疗分会委员
南通市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
南通市抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
南通市抗癌协会介入专业委员会副主任委员
本期特邀专家——徐 虎 教授
主治医师，硕士
2013年毕业于南通大学医学院消化内科专业
主要从事介入治疗为主的肿瘤综合治疗
主持南通市卫健委科研课题一项
病例介绍
基本情况
患者男性，58岁。因“肝细胞癌术后4月余，发现腹腔转移2周”于2022年6月27日本院就诊。
既往史：于2022年2月发现乙肝，予恩替卡韦抗病毒治疗。于2022年2月14日行“左半肝切除术+胆囊切除术”，术后病理提示低分化肝细胞肝癌。2022年3月23日在局麻下行术后辅助性TACE术。
2022年6月15日复查上腹部CT增强示：肝左叶术后，术后少许积液，较2022年3月22日片有吸收，上腹部占位，考虑恶性肿瘤，腹膜增厚，请结合临床；胰腺钙化灶，双肾囊肿。十二指肠憩室。
个人史及家族史：无特殊。
实验室检查
2022年6月27日查甲胎蛋白（AFP）236.00ng/ml；乳酸脱氢酶323U/L；乙肝表面抗原（+）。
影像学检查
2022年6月27日胸部+全腹部增强CT示：原发性肝癌术后，（1）残留肝切缘低密度影，正中腹壁、右侧腹壁皮下斑片影，考虑术后改变，建议随诊；（2）上腹部见一10.7cm×6.8cm软组织肿块影，考虑恶性肿瘤，转移可能大；（3）腹膜、网膜、肠系膜增厚，提示转移；（4）纵隔内、右侧心膈角区、腹膜后小淋巴结，请结合临床；（5）两肺小结节，建议随诊；左肾囊肿；两肺慢性炎症；左肺上叶肺大泡；两侧上颌窦黏膜下囊肿。
临床诊断
肝细胞癌（BCLC C期，CNLC IIIb期）；肝功能Child-Pugh评分5分，分级A级。
诊疗经过
患者于2022年6月27日参加“评估SCT-I10A联合SCT510对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的多中心、随机、开放II/III期临床研究”，经筛选符合入选标准后，于2022年6月30日起予以“SCT-I10A（200mg）+SCT510（1275mg）”静脉输注每3周一次靶免治疗。
疗效评估
第1次（7周）：2022年8月11日复查胸部+全腹部增强CT示：原发性肝癌术后，与2022年6月27日片相比，（1）残留肝切缘低密度影，正中腹壁、右侧腹壁皮下斑片影，与前相似，考虑术后改变，建议随诊；（2）上腹部肿块（9.3cm×6.0cm）较前稍退缩，考虑恶性肿瘤，转移可能大；（3）腹膜、网膜、肠系膜增厚与前相似；（4）纵隔内、右侧心膈角区、腹膜后小淋巴结与前相似，请结合临床；（5）两肺小结节与前相似，建议随诊；左肾囊肿；两肺慢性炎症；左肺上叶肺大泡。实验室检查：AFP 301.00ng/ml，疗效评估为疾病稳定（SD）。
第2次（13周）：2022年9月20日复查胸部+全腹部增强CT示：原发性肝癌术后，与2022年8月11日片相比，（1）残留肝切缘低密度影，正中腹壁、右侧腹壁皮下斑片影，与前相似，考虑术后改变，建议随诊；（2）上腹部肿块（6.8cm×4.3cm）较前退缩，考虑恶性肿瘤，转移可能大；（3）腹膜、网膜、肠系膜增厚与前相似；（4）纵隔内、右侧心膈角区、腹膜后小淋巴结与前相似，请结合临床；（5）两肺小结节与前相似，建议随诊；左肾囊肿；两肺慢性炎症；左肺上叶肺大泡。实验室检查：AFP 14.10ng/ml，疗效评估为PR。
第3次（19周）：2022年11月1日复查胸部+全腹部增强CT示：原发性肝癌术后，与2022年9月20日片相比，（1）残留肝切缘低密度影，正中腹壁、右侧腹壁皮下斑片影，与前相似，考虑术后改变，建议随诊；（2）上腹部肿块（5.8cm×4.0cm）较前退缩，考虑恶性肿瘤，转移可能大；（3）腹膜、网膜、肠系膜增厚与前相似；（4）纵隔内、右侧心膈角区、腹膜后小淋巴结与前相似，请结合临床；（5）两肺小结节与前相似，建议随诊；左肾囊肿；两肺慢性炎症；左肺上叶肺大泡。实验室检查：AFP 3.00ng/ml，疗效评估为PR。
第4次（25周）：2022年12月12日复查胸部+全腹部增强CT示：原发性肝癌术后，与2022年11月1日片相比，（1）残留肝切缘低密度影，正中腹壁、右侧腹壁皮下斑片影，与前相似，考虑术后改变，建议随诊；（2）上腹部肿块（5.8cm×4.0cm）与前相似，考虑恶性肿瘤，转移可能大；（3）腹膜、网膜、肠系膜增厚与前相似；（4）纵隔内、右侧心膈角区、腹膜后小淋巴结与前相似，请结合临床；（5）两肺小结节与前相似，建议随诊；左肾囊肿；两肺慢性炎症；左肺上叶肺大泡。实验室检查：AFP 3.16ng/ml，疗效评估为PR。
第5次（31周）：2023年1月27日复查胸部+全腹部增强CT示：原发性肝癌术后，与2022年12月12日片相比，（1）残留肝切缘低密度影，正中腹壁、右侧腹壁皮下斑片影，与前相似，考虑术后改变；（2）上腹部恶性肿瘤（5.6cm×3.0cm），较前稍退缩；（3）腹膜、网膜、肠系膜增厚与前相似；（4）纵隔内、右侧心膈角区、腹膜后小淋巴结与前相似；（5）两肺小结节与前相似，建议随诊；左肾囊肿；两肺慢性炎症；左肺上叶肺大泡。实验室检查：AFP 3.27ng/ml，疗效评估为PR。
第14次（103周）：2024年6月18日复查胸部+全腹部增强CT示：原发性肝癌术后，与2024年4月17日片相比，（1）残留肝切缘低密度影，正中腹壁、右侧腹壁皮下斑片影，与前相似，考虑术后改变；（2）上腹部恶性肿瘤（5.6cm×3.0cm），与前基本相似；（3）纵隔内、右侧心膈角区、腹膜后小淋巴结与前相似；（4）两肺小结节与前相似，建议随诊；左肾囊肿；两肺慢性炎症；左肺上叶肺大泡。实验室检查：AFP 3.47ng/ml，疗效评估为PR。
治疗期间患者出现牙龈出血、蛋白尿以及关节痛的不良反应（均为1级，未调整试验药物剂量）。
手术治疗
2024年7月29日于南通大学附属医院行“腹腔病损切除术”，术后病理示（腹腔转移瘤）大片变性坏死组织，术后病理评估为pCR。
2024年10月22日术后复查增强CT未见肿瘤复发转移。
病例总结
该58岁男性患者初诊为肝细胞癌（BCLC C期，CNLC IIIb期）；肝功能Child-Pugh评分5分，分级A级。于2022年2月14日行“左半肝切除术+胆囊切除术”，术后病理示低分化肝细胞肝癌，2022年6月27日复查CT提示肝癌腹腔转移，入组“评估SCT-I10A联合SCT510对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的多中心、随机、开放II/III期临床研究”，于2022年6月30日起定期予以SCT-I10A（200mg）+SCT510（1275mg）静脉输注每三周一次靶免治疗，共完成35个周期治疗，疗效评估为PR。于2024年7月29日行腹腔病损切除术，术后病理评估为pCR。2024年10月22日复查CT无复发转移，OS超32个月。
病例点评
肝癌是高发病率、高致死率的恶性肿瘤之一，由于其起病隐匿，多数患者在疾病早期并无明显临床症状，因此，多达半数的肝细胞癌患者在初诊时便已处于晚期阶段，缺乏有效的根治性治疗手段，预后较差[1]。随着系统治疗的不断发展进步，其中以免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物为代表的联合方案疗效表现突出，这种联合方案在机制上具有协同增效作用，抗血管生成抑制剂不仅本身具有抗肿瘤作用，还能通过调节免疫微环境，如减少Treg和MDSC的募集、诱导树突细胞分化活化等，增强免疫检查点抑制剂的疗效[2]，从而在为晚期肝细胞癌患者带来更长生存获益的同时，也为患者的转化及外科手术提供了更多可能。
结合该病例患者在肝细胞癌术后出现腹腔转移，病情进展较快且已处于晚期（BCLC C期，CNLC IIIb期），传统治疗手段疗效有限，随即入组了“评估SCT-I10A联合SCT510对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的多中心、随机、开放II/III期临床研究”，共接受35个周期治疗，疗效评估从最初的SD到后续多次评估为PR，并且观察到肿瘤标志物AFP水平持续下降，直至接近正常值并长期维持稳定，并成功转化治疗实现了手术切除，且取得了pCR，OS超过32个月，充分展示了该联合治疗方案在晚期肝细胞癌治疗中的有效性。同时，在治疗过程中患者出现的不良反应如牙龈出血、蛋白尿、关节痛均为1级，未对治疗产生严重影响，无需调整药物剂量，表明该联合方案在有效的同时也具有良好的安全性，患者耐受性良好。
目前，国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准菲诺利单抗（SCT-I10A）联合贝伐珠单抗（SCT510）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者。这一获批主要基于SCT-I10A-C301研究，该研究旨在评估重组人源化PD-1单克隆抗体菲诺利单抗（SCT-I10A）联合贝伐珠单抗（SCT510）对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性，主要研究终点为OS和由盲法独立中心评审（BICR）根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）。
根据2024年ASCO年会公布的数据，截至2023年11月2日，研究共纳入346例既往未接受系统治疗的晚期肝细胞癌患者（SCT-I10A+SCT510组，n=230；索拉非尼组，n=116）。中位随访时间为19.7个月时，研究结果显示，SCT-I10A+SCT510组的中位OS为22.1个月，显著优于索拉非尼组的14.2个月（HR=0.60；P=0.0008）；SCT-I10A+SCT510组的中位PFS显著延长（7.1个月vs 2.9个月；HR=0.50；P＜0.0001）；两组的客观缓解率（ORR）分别为32.8% vs 4.3%[3]。研究结果支持菲诺利单抗联合贝伐珠单抗作为晚期肝细胞癌患者一线治疗的新选择。
该病例为深入研究肝细胞癌的转化治疗提供了宝贵的经验和参考，期待未来能有更多治疗方案在临床实践中得到广泛应用和验证，从而造福更多的肝癌患者。
[1]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 北京医学会外科学分会肝脏学组. 晚期肝细胞癌免疫靶向联合转化序贯外科治疗专家共识（2024版）[J]. 中华外科杂志, 2024, 62(11): 984-995. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20240814-00245.
[2]Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, Duda DG, Jain RK. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):325-340. doi:10.1038/nrclinonc.2018.29
[3]Xu JM, Zhang YQ, Wang G, et al. SCT-I10A combined with a bevacizumab biosimilar (SCT510) versus sorafenib in the first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: A randomized phase 3 trial. ASCO 2024, Abs 4092P.
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