病史摘要：患者女，66岁，因“右乳头凹陷1月余”入院，右乳头凹陷1月余，乳头及乳晕可见皮肤破溃，偶有清亮无色液体，不伴疼痛红肿等不适，自觉未触及明显肿物。
症状体征：患者症状包括右乳头凹陷，乳头及乳晕可见皮肤破溃，并有偶发的清亮无色液体排出，但没有伴随疼痛、红肿等不适感觉。查体方面，双侧乳房对称，右侧乳头内陷且固定，右乳头后方可触及1.5cm的肿块，质地硬，边界不清，活动度差。右侧腋窝可触及稍硬的淋巴结，与周围组织没有明显粘连。左侧乳房及左腋窝未发现明显异常肿物。
诊断方法：根据患者的临床特征、影像学检查和病理学结果，可以做出诊断。
治疗方法：右侧乳腺癌改良根治术后，常规化疗方案采用EC1-THP6方案。随后针对化疗后骨髓抑制的治疗措施被采纳。最后，综合治疗方案包括双靶向治疗、放疗以及内分泌治疗等多种手段，以提高治疗效果和患者的生存质量。
临床转归：随访至第29个月，患者未见局部或远处复发情况，疾病控制良好。
适合阅读人群：乳腺外科，肿瘤科
关键词：Paget’s病；乳腺癌；化疗后骨髓抑制；乳腺癌的治疗
前言
Paget’s病以乳头或乳晕湿疹和溃疡性病变为特征，占所有乳腺恶性肿瘤的1%-3 %[1-3]。82%-94 % 的 Paget’s病伴随着潜在浸润癌或导管内癌[4-5]。目前，Paget’s病的发病机制存在两种理论，即表皮化理论和转化理论。临床上，乳房Paget’s病有三种表现形式，即仅有乳头Paget’s病、Paget’s病伴浸润性导管癌和Paget’s病伴导管内癌[6]。本案例是Paget’s病伴浸润性导管癌伴腋窝淋巴结转移的患者，腺体内癌灶位于乳头的正下方，术后出现化疗后骨髓抑制。该案例有助于加强临床医生对Paget’s病的认识，选择最佳的诊疗方案。
临床资料
一般资料
患者，女性，66岁，主诉右乳头凹陷已持续1个月以上，伴有乳头及乳晕皮肤破溃，偶有清亮无色液体流出，但无明显疼痛、红肿等不适感觉，自觉未触及明显肿块。既往病史包括高血压、高血脂、心血管狭窄、腔梗病史、面瘫病史等，已绝经。手术史包括1999年胆切除术、2009年胆总管取石术、2018年肠梗阻手术。体格检查显示身高168cm，体重68kg，BMI为24.09kg/m2，血压为151/77mmHg。过去超声检查显示右乳头后方可见1.0cm×1.1cm低回声结节，边界欠清，形态欠规则，BIRADS4b。右腋窝淋巴结结构异常。入院专科检查显示双侧乳房对称，右侧乳头内陷固定，右侧乳头后方可触及1.5cm肿块，质硬界不清，活动度差。右侧腋窝可触及淋巴结，质地稍硬，与周围组织未见明显粘连。左侧乳房及左腋窝未触及明显异常肿物。
检查
查乳腺超声检查结果显示右侧乳头及乳头深层面存在一约20.1mm×19.7mm×14.8mm大小的低回声结节，部分边缘模糊，部分边缘呈角状，形态不规则，内部可见数个点状强回声。右侧腋窝淋巴结部分增大，皮质增厚。未见明显肿大异常淋巴结于锁骨上淋巴结区。详见图1。
查钼靶：双侧乳腺增生性改变：右乳：（1）右乳乳头后不规则稍高密度团片影伴毛刺征，向前与乳头分界不清，乳头内陷，向后见条状稍高密度影向腺体内延伸，考虑恶性肿廇性病变可能；（2）右乳另见多枚等密度小结节，考虑良性病变（囊肿或纤维腺瘤）可能，肿瘤子灶待排；（3）右侧腋窝淋巴结稍厚，密度增高，结构尚可。详见图2。
图1. 患者超声检查
图2. 复查钼靶
患者于2021年8月26日11:00至14:29接受了右侧乳腺癌改良根治术。术中淋巴结探查，发现多枚染色前哨淋巴结，并切除。术中快检显示右腋窝前哨淋巴结（4/6枚）查见癌组织宏转移。根据病理报告，右侧乳腺组织的病理类型为浸润性导管癌合并乳头Paget’s病，同时右腋窝淋巴结显示癌细胞转移。报告显示：1. 癌灶大小为1cm×0.6cm×0.5cm，属于组织学分级2级。2. 分子分型为Luminal B型，同时HER2呈阳性表达，ER（雌激素受体）约80%阳性（中-强阳性）、PR（孕激素受体）约2%阳性（弱-中等强度），HER2（人类表皮生长因子受体2）2+，FISH（荧光原位杂交）阳性，KI67（增殖细胞核抗原）约20%。3. 高危因素包括检出脉管内癌栓以及腋窝淋巴结转移（5/20）。详见图3、4。
图3. 手术病理
诊断与鉴别诊断
诊断：乳腺癌（浸润性导管癌，IIb期，pT1N2M0）
诊断依据：：根据患者的临床特征、影像学检查和病理学结果，可诊断。
鉴别诊断：本病例需与乳腺纤维腺瘤、乳腺囊肿、乳腺导管内乳头状瘤鉴别。
1、乳腺纤维腺瘤：通常是圆形或椭圆形，边缘清晰，质地较硬，可随月经周期变化。乳腺纤维腺瘤通常为无痛性肿块，生长缓慢，超声检查多显示为均匀的低回声区，边界清晰，无血流信号。
2、乳腺囊肿：囊肿是液体填充的囊性结构，常见于更年期妇女，可能随月经周期变化。囊肿在超声检查中通常显示为无回声区，边界清晰，后壁回声增强，可进行穿刺抽液检查以进一步确认。
3、乳腺导管内乳头状瘤：是一种生长在乳腺导管内的良性肿瘤，可能伴有乳头溢液。
乳头溢液是其主要症状之一，超声检查可能显示导管扩张或小的低回声区，钼靶X线摄影可能显示微小钙化。
因此，基于影像学和病理学检查结果，该病例均不符合乳腺纤维腺瘤、乳腺囊肿、乳腺导管内乳头状瘤的诊断标准，最终确诊为乳腺癌（浸润性导管癌）。
治疗
根据患者当前的状况，其乳腺癌的风险分级包括以下几个关键点：首先，患者被诊断为浸润性导管癌伴随乳头Paget’s病，肿瘤组织学分级为2级，尺寸为1cm×0.6cm×0.5cm，这反映了肿瘤具有较高的侵袭性。其次，患者的肿瘤为Luminal B HER2阳性型，这一分子亚型显示出对激素（ER/PR阳性）和HER2的阳性反应。Luminal B型乳腺癌通常与较高的增殖指数（例如Ki67高表达）相关，表明有更高的复发和转移风险。此外，腋窝淋巴结转移（5/20枚）的发现表明疾病已经扩散至淋巴系统，增加了复发和转移的可能性。脉管内癌栓的检出也是一项高危因素，提示癌细胞已侵入血管系统，可能导致远处转移。
基于多学科团队的讨论，患者被制定了一个综合治疗方案，包括EC4-THP4（HP持续一年）的辅助化疗方案及依西美坦（AI）5年的辅助内分泌治疗方案。该方案综合考虑了化疗和内分泌治疗的优势，旨在最大限度减少患者复发和转移的风险，并提升治疗成效。2021年9月14日，患者接受了首次化疗，采用EC方案，并在化疗后预防性使用了两支聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子以促进白细胞恢复。然而，在化疗后第五天，患者出现持续高热，温度达到38.9℃。血常规检查提示白细胞计数显著下降至0.7×109/L，中性粒细胞计数降至0.11×109/L，表现为重度骨髓抑制。随即进行的新冠病毒核酸检测结果为阴性，排除了新冠感染。患者随后接受了硫培非格司亭（PEG-rhG-CSF）升白和注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、美罗培南等抗感染治疗
治疗结果、随访及转归
治疗后患者的复查指标稳定，未发现明显复发。
图5. 患者体温趋势及治疗图
在2021年10月18日至2022年2月7日期间，患者完成了6个周期的THP化疗方案。化疗后，予以硫培非格司亭（PEG-rhG-CSF）预防性FN（中性粒细胞减少伴发热）治疗。在化疗期间进行了定期的血象检查，未发现明显异常。随后继续接受双靶治疗。在2022年3月22日，患者进行了胸壁、锁骨上和内乳区域的放疗，剂量为50Gy/25F。放疗结束后，行依西美坦治疗。患者在整个治疗过程中指标稳定，没有出现明显的复发情况。
讨论
Paget’s病是乳腺癌的特殊类型，其发病机制尚存在争议，广泛接受的是表皮化理论，认为乳腺癌是Paget’s病的起源，然后Paget’s细胞沿着导管系统到达乳头。与此相反，转化理论认为 MPD 与潜在的乳腺癌无关，它起源于表皮角质细胞，实际上是表皮原位癌[7-9]。Paget’s呈现的三种临床亚型中，Paget’s病伴导管原位癌预后最好，仅Paget’s病次之，而Paget’s病伴浸润性癌最差[6]。目前Paget’s病的临床治疗决策主要取决于伴随着的乳腺内部的浸润性癌或者导管原位癌[10]。一些基于SEER数据库的研究发现，相较于传统的浸润性导管癌，Paget’s病伴浸润性导管癌的临床病理特征更具侵袭性，如体积更大、激素受体（HR）阳性率更低、病理分级更高和TNM 分期更晚，并且预后更差[6,11]。Paget’s病伴浸润性导管癌的治疗是否需要与传统乳腺癌的治疗区分开来仍然存在争议。本案例是一例Paget病伴浸润性导管癌的患者，分子分型Luminal B（HER2阳性）型，化疗后出现中性粒细胞减少性发热。通过该患者的诊疗过程有助于我们认识到Paget’s病与传统乳腺癌诊疗中的同与异。有文献报道了一例PD（Paget’s disease）伴浸润性导管癌患者接受新辅助治疗（THP×4）后的情况。患者的病理类型为HER2阳性。在接受新辅助治疗后，患者在临床上未观察到乳腺内的肿瘤，并且术后病理结果显示乳房内没有残留的肿瘤细胞，达到了病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）。这表明新辅助治疗对该患者的疗效较好。此外，在新辅助治疗后，患者乳头乳晕的溃疡和湿疹样改变也有明显好转，表明该治疗方案对改善乳头乳晕区域的症状具有积极作用。这一案例为PD伴浸润性导管癌患者进行新辅助治疗提供了新的思路，提示新辅助治疗可能对PD的控制和治疗产生积极影响[12]。Paget’s病手术仍然为主要方式，手术的方式包括包含乳头乳晕复合体的全切或部分切除+前哨/全腋窝淋巴结清扫。随着手术及放疗技术的发展，保乳治疗+放疗成为了乳腺全切的有效替代治疗方法。先前的研究表明Paget病行保乳+放疗后，总体生存率、肿瘤特异性生存以及复发风险与全切术后患者相比无明显差异[13-16]。保乳整形技术的发展，中央型乳腺癌包括Paget's病已不再是保乳手术禁忌症，合适的手术前评估，适当的手术选择及术后的放疗，使保乳整形在Paget’s病的手术治疗上成为一个可靠的可选项[17] 。虽然保乳手术和放疗技术的发展使得保乳+放疗在局部复发和整体生存上与全切手术相比并无明显差异，但对于仅累及乳头的Paget’s病而言，仅切除乳头乳晕仍然不可取。多项研究已经证实，这种手术方式的局部复发率明显升高，甚至可达到14%。因此，对于这种情况，建议采取更彻底的手术方式，例如切除整个乳房，以确保彻底清除肿瘤并降低复发风险。
中性粒细胞减少性发热（FN）是指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）降至2.0×109/L以下，并伴有发热现象。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《2021年肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》，FN的风险因素包括化疗药物种类、剂量、疗程长度，以及患者年龄、性别、基础健康状况和免疫功能等[18]。特定化疗方案，如EC-THP，被认为具有中度风险，这类治疗可严重抑制患者的免疫系统，使其更易受到感染，进而威胁生命。
面对一个高龄且有多种基础疾病（如高血压、高血脂）和多次手术历史的患者，其一旦出现高热等临床表现，通常状况较差。因此，入院后立即采用广谱抗生素治疗是合理的选择。《指南》强调，对于中性粒细胞减少性发热（FN），尤其是在高风险情况下，应迅速启用抗生素治疗，预防和控制感染发生。对中度风险患者而言，关键在于密切监测血细胞计数，并采取适时的预防措施，例如预防性使用硫培非格司亭（PEG-rhG-CSF）以提升中性粒细胞计数，从而减少FN的风险。考虑目前医院病床轮转需求，未来需要加强患者教育及院外管理工作，提高患者血常规检查依从性，尽可能规避和降低患者感染风险。
至于化疗的后续耐受性评估，应依据患者的实际情况而定。若患者在首轮化疗后耐受情况良好，未经历严重的中性粒细胞减少性发热或其他并发症，且血细胞计数迅速恢复，那么在随后的化疗周期中，可能无需每次都预防性使用硫培非格司亭（PEG-rhG-CSF）。然而，如果患者首轮化疗后遭受了严重的中性粒细胞减少性发热，或血细胞计数恢复缓慢，那么在后续的化疗周期中采取预防性使用硫培非格司亭（PEG-rhG-CSF）则显得尤为必要。这一措施有助于减少由中性粒细胞减少引起的感染和其他并发症，保障患者的免疫系统功能，提升化疗的安全性与耐受性。随着骨髓抑制管理药物的不断研发和更新，未来可能包括中性粒细胞减少在内的骨髓抑制及其他相关并发症的管理也会向个体化管理方向发展，更好的提高患者的切实健康获益。
此外，合并症较多的乳腺癌女性患者往往心理压力也较大，未来需要给予更多的综合心理和社会支持，确保患者获得情感和心理等全方位支持，这也更有助于疾病的恢复和患者长期健康发展。
总的来说，针对Paget’s病伴浸润性导管癌和腋窝淋巴结转移的患者伴有中性粒细胞减少性发热（FN）这一严重并发症，我们采取了综合的治疗措施，包括预防性和治疗性使用白细胞生长因子、抗生素治疗以及密切监测和调整治疗方案。我们希望通过分享这个案例，能够让更多的医疗专业人士对Paget’s病及其并发症有一个更全面的认识，并为类似病例的诊疗提供一些新的思路和经验。
[1] Ashikari R, Park K, Huvos AG, Urban JA. Paget's disease of the breast[J]. Cancer. 1970;26(3):680-5.
[2] Dixon AR, Galea MH, Ellis IO, Elston CW, Blamey RW. Paget's disease of the nipple[J]. The British journal of surgery. 1991;78(6):722-3.
[3] Berg JW, Hutter RV. Breast cancer[J]. Cancer. 1995;75(1 Suppl):257-69.
[4] Dominici LS, Lester S, Liao GS, Guo LF, Specht M, Smith BL, et al. Current surgical approach to Paget's disease[J]. Am J Surg. 2012;204(1):18-22.
[5] Kothari AS, Beechey-Newman N, Hamed H, Fentiman IS, D'Arrigo C, Hanby AM, et al. Paget disease of the nipple - A multifocal manifestation of higher-risk disease[J]. Cancer. 2002;95(1):1-7.
[6] Zhao Y, Sun HF, Chen MT, Gao SP, Li LD, Jiang HL, et al. Clinicopathological characteristics and survival outcomes in Paget disease: a SEER population-based study[J]. Cancer Med. 2018;7(6):2307-18.
[7] Inglis K. Paget's disease of the nipple: with special reference to the changes in the ducts[J]. Am J Pathol. 1946; 22:1-33.
[8] Jamali FR, Ricci A, Jr., Deckers PJ. Paget's disease of the nipple-areola complex[J]. Surg Clin North Am. 1996;76(2):365-81.
[9] Thin G. On the connection between disease of the nipple and areola and tumours of the breast[J]. Trans Pathol Soc Lond. 1881; 32:218.
[10] Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(5):497-530.
[11] Wong SM, Freedman RA, Sagara Y, Stamell EF, Desantis SD, Barry WT, et al. The effect of Paget disease on axillary lymph node metastases and survival in invasive ductal carcinoma[J]. Cancer. 2015;121(24):4333-40.
[12] Goto W, Kashiwagi S, Kawano Y, Komoda A, Ishihara S, Asano Y, Morisaki T, Hirakawa K, Ohira M. Pathological Complete Response following Neoadjuvant Chemotherapy in Invasive Ductal Carcinoma with Mammary Paget's Disease: A Case Report[J]. Case Rep Oncol. 2021 Aug 17;14(2):1242-1247.
[13] Yao Y, Sun L, Meng Y, Zhuang Y, Zhao L, Yu Q, Si C. Breast-Conserving Surgery in Patients with Mammary Paget's Disease[J]. J Surg Res. 2019 Sep; 241:178-187.
[14] Kawase K, Dimaio DJ, Tucker SL, Buchholz TA, Ross MI, Feig BW et al. Paget's disease of the breast: there is a role for breast-conserving therapy[J]. Ann Surg Oncol 2005; 12: 391–397.
[15] Helme S, Harvey K, Agrawal A. Breast-conserving surgery in patients with Paget's disease[J]. Br J Surg. 2015 Sep;102(10):1167-74.
[16] Marshall JK, Griffith KA, Haffty BG, Solin LJ, Vicini FA, McCormick B, Wazer DE, Recht A, Pierce LJ. Conservative management of Paget disease of the breast with radiotherapy: 10- and 15-year results[J]. Cancer. 2003 May 1;97(9):2142-9.
[17] Markarian S, Holmes DR. Mammary Paget's Disease: An Update[J]. Cancers (Basel). 2022 May 13;14(10):2422.
[18] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）临床肿瘤学杂志2021年７月第26卷第7期
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia
苏公网安备32059002004080号
