病史摘要：患者，女性，30岁，因“发现左侧乳腺肿物6月”入院，门诊彩超提示左侧乳腺实性结节声像（BI-RADS 3类，纤维腺瘤？），肿物近几月增大明显，拟入院手术活检。既往病史：患者现患有“原发性血小板增多症”，既往有甲状腺机能亢进病史。
症状体征：入院体格检查左侧乳腺外上象限可及肿物，大小约5.5cm×3.5cm，质地偏硬，活动度一般，右侧乳房未及明显肿物，双侧腋窝及双侧锁骨上下淋巴结未及肿大。
诊断方法：石蜡病理提示：符合乳腺浸润性癌，非特殊类型，Nottingham 2级（腺管形成3分，核异型2分，核分裂象2分）。免疫组化：浸润癌 ER（约95%中等强度+）、PR（约20%中等-强+）、Her-2（3+）、Ki-67（热点区约30%+）。
治疗方法：乳腺癌新辅助治疗方案：TCbHP ，具体使用药物及剂量为蛋白紫杉醇（260mg/m2）+卡铂（AUC=6）+曲妥珠单抗 8mg/kg首剂后续6mg/kg+帕妥珠单抗 840mg/420mg。使用化疗药物期间使用艾多（硫培非格司亭注射液6mg）进行预防升白细胞处理。原发性血小板增多症治疗：初始治疗：干扰素a2b注射液（预充式）500万qod 皮下注射+阿司匹林肠溶片0.1g qd，2个疗程后干扰素a2b注射液（预充式）500万q3d 皮下注射，并停用阿司匹林，4个疗程后干扰素a2b注射液（预充式）500万qw 皮下注射至新辅助治疗结束。
临床转归：患者顺利完成新辅助治疗，并于2023年9月22日行左侧乳腺癌保乳术+前哨淋巴结探查术。术后病理分期：ypCR。根据指南推荐，患者术后继续完成1年的双靶治疗，并于2023年11月2日至2023年12月14日行左侧乳腺癌辅助性放疗，具体放疗方案：CTV 50Gy/ 25F。患者目前仍在靶向治疗中，定期复查未见复发转移。
适合阅读人群：肿瘤科；乳腺科；血液科
关键词：原发性血小板增多症；新辅助化疗；年轻乳腺癌；硫培非格司亭注射液
前言
2020年起，乳腺癌已经成为全球女性发病率第一的恶性肿瘤，在中国亦是如此。通过对比国内外的发病人群的数据，我们发现中国女性乳腺癌发病年龄较美国提前10-15岁[1]。国内复旦大学肿瘤医院在统计近13年的数据中发现，我国＜40岁的乳腺癌占所有乳腺癌的14.9%，＜35岁占6.5%[2]。这部分年轻的乳腺癌患者在治疗中将面临生存力保护，妊娠等问题，将在治疗决策中混在更加复杂的参考因素。原发性血小板增多症 (essential thrombocythemia，ET) 属于 BCR-ABL1 阴性骨髓增殖性肿瘤 (myeloproliferative neoplasms，MPN) 的一种，它的特点是几乎均存在 JAK2、CALR 和 MPL等基因突变，临床表现主要为血栓形成，少数出现胃肠道和颅内出血等[3]。治疗的目标是预防和治疗血栓合并症，临床上主要使用的药物有羟基脲、干扰素、阿司匹林、阿拉格雷等[4]。我们在此报道1例年轻乳腺癌同时合并原发性血小板增多症的患者，在进行全身治疗及手术治疗的过程中的全程管理，旨在为这一特殊人群的治疗提供一定的临床实践经验。同时也进一步强调对于年轻女性乳腺癌患者综合诊疗与心理支持协同推动的重要性。
临床资料
一般资料
患者为一名30岁女性，近六个月来自发现左侧乳房存在一个肿物，初次发现时大小约为桂圆，未伴随不适感。之后，她在我院门诊接受了乳腺彩超检查，结果显示左侧乳腺存在一个实性结节，声像图评估为BI-RADS 3类，可能为纤维腺瘤；而右侧乳腺未见明显异常，评估为BI-RADS 1类。考虑到患者同时患有“原发性血小板增多症”，她采取了定期复查而非立即手术的管理策略，期间规律服用阿司匹林肠溶片0.1g每日一次，以及干扰素α2b注射液500万单位，每两日一次皮下注射。值得一提的是，患者过去曾因甲状腺功能亢进接受过药物治疗，并自称已治愈，但近期未进行规律复查或继续用药。
除此之外，患者既往健康史相对简单，无重大疾病或手术史。个人习惯良好，无不良生活习惯如吸烟、饮酒或药物滥用。她的月经和婚育情况正常，未婚未育，并且在家族史中否认了遗传病或肿瘤病史。
检查
检查结果：
乳腺钼靶（2023年4月20日）：1. 左乳外上象限分叶状肿块影，性质待定，叶状肿瘤？纤维腺瘤？BI-RADS 4b类，请结合临床，建议结合彩超及MR增强扫描检查。2. 右乳未见明显异常，BI-RADS 1类。3. 双侧腋前区多个小淋巴结显示。
左侧乳房肿物穿刺病理提示：符合乳腺浸润性癌，非特殊类型，Nottingham 2级（腺管形成3分，核异型2分，核分裂象2分）。见高级别导管原位癌。免疫组化：浸润癌 ER（约95%中等强度+）、PR（约20%中等-强+）、Her-2（3+）、Ki-67（热点区约30%+）、GATA-3（+）、P53（强弱不等+，野生型表达）、P63（示肌上皮缺失）
乳腺磁共振（2023年5月11日）：1. 左乳外上象限异常信号肿块，结合病理结果及动态增强曲线，符合乳腺癌表现，病灶累及皮肤，BI-RADS 6级。2. 左侧腋前区淋巴结显示，弥散受限，请结合临床。3. 右乳多发小片状异常信号影，考虑良性病变，乳腺增生可能性大，BI-RADS 3级。
图1. 乳腺MRI
检验结果：如表1、表2。
表1. 血常规结果
表2. 甲状腺功能
诊断与鉴别诊断
诊断：1.左侧乳腺癌（cT3N0M0 IIB期 Luminal B HER2 阳性型） 2.原发性血小板增多症 3.原发性甲状腺功能亢进症
鉴别诊断：病理活检诊断明确，无需鉴别。
图2 病理检查结果 A. HE×200；B. HE×400; C. HE×400
治疗
近一个月来，患者注意到该乳腺肿物明显增大至约鸡蛋大小，因此再次就诊。门诊医师考虑到肿物快速增长的情况，不排除是叶状肿瘤的可能，因此患者被收入我科进行进一步诊治。患者为年轻女性，未婚未育，在疾病诊断和治疗的过程中需考虑到患者乳房美观及哺乳功能保存的需求、生殖功能保护的需求。入院后患者行左侧乳腺肿物穿刺活检术，病理提示：符合乳腺浸润性癌。患者病理确诊左侧乳腺癌后完善全身其他检查，未见转移迹象，临床分期为cT3N0M0 IIB期。入院后查甲状腺功能提示甲状腺功能亢进（FT3 5.62 pg/mL，FT4 25.70 pg/mL，TSH 0.01 uIU/mL），血常规提示血小板增高（PLT 1146.0 ×109/L），其余检验结果未见明显异常。基于患者入院后新发现甲状腺功能亢进未控制，存在手术禁忌，且患者为HER2阳性型乳腺癌，肿物大于3cm，结合乳腺癌诊疗规范的推荐及患者意愿，治疗方案拟定为先行新辅助治疗，待肿物缩小及甲状腺机能控制后行手术治疗。患者于2023年5月12日至2023年8月29日期间，共完成了6个疗程的新辅助治疗，方案为TCbHP（具体用药：白蛋白紫杉醇260mg/m2+卡铂AUC=6+曲妥珠单抗 8mg/kg首剂后6mg/kg+帕妥珠单抗 840mg/420mg）。在开始进行化疗前的1周及整个化疗期间我们对患者进行皮下注射戈舍瑞林3.6mg q28d以保护卵巢功能。患者基础疾病为原发性血小板增多症，目前仍在使用干扰素以及抗血小板药物进行对症治疗，如停用此类药物可能会加重血栓形成的风险，但如果继续使用亦可能加重围手术期出血的风险。因此我们在治疗的过程中需综合考虑原发性血小板增多症的疾病特点，患者目前治疗后的状态及重点监测指标情况，目前使用的治疗药物对手术及后续治疗方案的影响等多方面的因素，采用多学科合作诊疗模式针对这个病人进行个体化的治疗。由于患者的基础疾病较多，并且存在合并用药的情况，因此我们对于患者化疗期间的不良反应管理也予以特别的关注。在整个治疗的过程中密切地复查患者血常规，我们发现患者血小板的数值在接受化疗后逐渐下降至正常范围，甚至在治疗期间曾出现轻度血小板减少。因此我们在化疗期间请血液科会诊调整干扰素的用药频次，以及停用抗血小板药物。由于患者同时治疗ET的正在使用的干扰素也存在白细胞减少的不良反应，而患者目前使用的化疗方案（TCbHP）也是高FN风险的方案，因此在整个化疗期间我们使用硫培非格司亭进行一级预防。在监测患者血常规过程中曾经出现1-2度中性粒细胞减少的情况，及时予以短效粒细胞刺激因子对症升白处理。在6个疗程的新辅助化疗过程中，未见3-4度骨髓抑制情况发生。由于患者干扰素、升白细胞等药物的使用以及化疗药物本身的因素，患者曾反复出现发热、肌肉酸痛、头痛、乏力等流感样症状，均以解热镇痛药对症处理。患者入院后出现甲状腺机能亢进症，在治疗期间规律监测患者甲状腺功能，其指标逐渐控制在正常范围内。其余针对胃肠道反应的处理，如格拉司琼止呕处理，双环醇、易善复等药物进行护肝对症处理等。总体来讲，患者全程化疗过程基本顺利，定期进行疗效评价，肿物逐渐缩小，整体疗效评价为cPR。
治疗结果、随访及转归
患者于2023年9月22日行左侧乳腺癌保乳术+前哨淋巴结探查术，术后病理：（左乳腺癌新辅助化疗后标本）标本类型：保乳标本；肿瘤组织学类型：导管原位癌；肿瘤组织学分级：中-低级别；病灶数量和大小：2灶，最大病灶大小1mm；肿瘤实质改变：有，肿瘤细胞胞质嗜酸性变，胞核稍增大，可见小核仁，未见核分裂像；肿瘤间质改变：有，间质纤维化，淋巴细胞浸润；肿瘤侵犯范围：无脉管、神经侵犯；非肿瘤性乳腺组织：导管上皮普通型增生；切缘情况：（皮肤上切缘）（皮肤下切缘）（上切缘）（下切缘）（内切缘）（外切缘）（底切缘）送检7份标本，镜下均未见浸润性癌累及淋巴结情况：（前哨淋巴结1 ）（前哨淋巴结2 ）（前哨淋巴结3）（前哨淋巴结4）（前哨淋巴结5）（前哨淋巴结6）（非前哨淋巴结1）淋巴结切片未见转移癌。新辅助治疗反应评估（RCB分级系统）：残留瘤床最大径：0mm；残留瘤床次大径：0mm；残留癌细胞密度：0%；原位癌所占比例：1%； 阳性淋巴结数目：0枚；最大转移灶直径：0mm；RCB值= 0（ RCB-0：PCR）；病理分期：ypCR。根据指南推荐，患者术后继续完成1年的双靶治疗，并于2023年11月2日开始行左侧乳腺癌辅助性放疗，具体放疗方案：CTV 50Gy/ 25F。患者目前仍在靶向治疗中，期间定期复查未见复发转移迹象。
图3. 新辅助治疗后影像结果
讨论
该病例的难点在于年轻乳腺癌患者本身即具有高复发风险，总体预后差的特点，同时由于患者年纪轻，以及目前晚婚晚育的社会趋势，导致这部分人群心理上对于美的追求标准更高，对于乳房缺失的接受度更低，以及实际存在对于生育、卵巢保护、提高生活质量的更高要求。这些复杂的因素无疑给临床工作带来了巨大的挑战，因此，在治疗这一特殊患者群体时，我们需要跨学科团队的协作，包括肿瘤内科、外科、妇科、生殖科等，以提供更全面和高质量的医疗服务。特别是在处理生育能力保护的问题上，我们必须在治疗前与患者进行深入的沟通，明确告知治疗药物可能对卵巢功能造成的潜在损害，并与患者共同探讨她的生育愿望、保护措施以及采取这些措施的最佳时机[5]。目前常见的新辅助治疗化疗方案有，HER2阳性推荐TCbHP、EC-THP等，HER2阴性HR阳性推荐TEC、EC-T、TCb、TC等，三阴性乳腺癌推荐ddEC-ddP、免疫治疗联合化疗等[6]。化疗最常见的副作用是骨髓抑制，胃肠道反应，生殖功能损害，脱发，周围神经损伤等，其中骨髓抑制是尤其要引起我们重视的并发症。尤其当患者出现中性粒细胞缺乏性发热，不仅增加了治疗成本，延迟了患者的治疗过程，更严重的可能出现患者死亡的严重不良后果。临床上根据FN（粒细胞缺乏伴发热）的风险分级及合并症的评估，决定是否进入一级预防流程，而目前指南推荐一级预防的药物优选使用长效升白药物。硫培非格司亭是聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF），即采用聚乙二醇马来酰亚胺特异性的修饰经巯基丙醛衍生的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）蛋白，成功得到了具有专利优势的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子。PEG-rhG-CSF的作用机理是G-CSF与造血细胞的表面受体结合后，作用于粒系祖细胞，刺激粒细胞系统增殖、分化成熟和粒细胞功能的活化。与重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）相比，PEG-rhG-CSF 能够降低血浆清除率，延长半衰期并增加疗效[7]。
原发性血小板增多症（ET）是骨髓增殖性肿瘤的一种，其特征是血小板水平显著持续性增多而功能异常。其发病机制目前研究认为是JAK2、CALR 和 MPL等基因突变，其发病较隐匿,进展缓慢。干扰素、羟基脲减少血小板数目，阿司匹林、阿那格雷等药物进行血小板功能干预治疗，使得目前ET治疗成效有了很大提高[8]。此例患者在治疗ET中使用了阿司匹林、干扰素这两种药物。其中干扰素的不良反应常见的有流感样表现、外周中性粒细胞减少及血小板减少、精神症状等，这些不良反应与化疗药物的不良反应相互叠加，因此我们在治疗期间的全程管理过程中应更加密切的监测患者血常规，定期评估患者血栓风险，及时调整干扰素用量，并且在治疗过程中使用硫培非格司亭予以一级预防粒细胞减少，降低患者FN风险。经过临床实践，我们发现化疗药物产生的骨髓抑制也“适度的”治疗了原发性血小板增多症，在与血液科的共同协作中逐渐下调干扰素的治疗频率，未引起出血及血栓等不良后果。
此外，年轻乳腺癌患者常常面临巨大的心理压力，包括对疾病本身的恐惧、对治疗副作用的担忧，以及对个人生活和职业规划的影响。未来针对年轻乳腺癌患者需要给予更多的综合心理和社会支持，重视跨学科团队合作、文化敏感性策略、数字健康工具的个性化应用，以及建立评估反馈机制，确保患者获得情感、法律、财务及职业发展等全方位援助。
通过回顾此例患者治疗经过，我们对于乳腺癌合并原发性血小板增多症患者的管理有了更多的临床经验。通过多学科的合作进行个体化的治疗，使得这个患者平稳顺利的度过全身治疗及手术、放疗、靶向等综合治疗，并且经术后病理证实患者新辅助治疗后达到PCR，获得更佳的预后。
利益冲突声明 所有作者均声明本研究不存在利益冲突
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[7]硫培非格司亭注射液说明书［EB/OL］． 2019-12-23 ［2020-03-12］． https: / /redsenol． com/24237． html．
[8]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J]. 中华血液学杂志, 2016, 37(10): 833-836. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.10.001
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