病史摘要：患者，女性，71岁。因“发现卵巢癌20年”入院化疗。
症状体征：初始治疗时的下腹部憋胀，以及复发后的下腹部疼痛不适等。
诊断方法：术后病理诊断及术后辅助PET-CT、胸部CT、全腹部CT、肿瘤标记物、彩超等。
治疗方法：手术联合化疗联合靶向，间断口服PARR抑制剂。
临床转归：目前恢复良好，随访至今病情PR。
适合阅读人群：妇瘤科；放疗科；化疗科
关键词：硫培非格司亭；卵巢癌；复发
引言
卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居第3位，病死率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌发病隐匿，因目前尚缺乏有效的筛查及早期诊断措施，绝大多数患者在确诊时已存在局部或远处播散，5年生存率约为46%。本例患者系卵巢癌患者，存在多次复发转移，多部位转移，体质较差，多次化疗、更换多种化疗方案，同时联合靶向治疗及口服靶向药物治疗等。患者在化疗结束后给予硫培非格司亭注射液皮下注射，保证了患者足量、足疗程的用药，且每次化疗结束24 h即可使用本药物，较方便，节约了患者住院时间及费用。根据术后病理结果诊断为卵巢高级别浆液性癌，这是一种恶性程度特别高的妇科恶性肿瘤。该患者经历了初始治疗、复发、再次复发等多次复发过程，使用了一线化疗、二线化疗及二线联合靶向治疗的多种化疗方案，治疗的过程中合理使用硫培非格司亭，保证了化疗及时、足疗程的应用，才使得患者病情进入稳定阶段。
临床资料
一般资料
患者，女性，71岁，2000年因“子宫肌瘤”在外院行全子宫切除术，2004年因“双卵巢囊肿”行双附件切除术，术后病理结果回报：左侧卵巢浆液性多房性乳头状囊腺癌，Ⅱ级，术后补充化疗3次。2013年出现第一次复发，复发转移至胸腔、纵隔、全腹部盆腔。之后给予紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗全身疗6程后CA125降至正常。之后进入复查阶段，2019年12月因肿瘤指标上升考虑二次复发，再次给予紫杉醇+顺铂化疗6次，之后进入复查阶段。2021年11月无明显诱因出现下腹部隐痛，12月就诊南方医科大学珠江医院复查CA125及盆腔MR，以及PET-CT考虑卵巢癌第三次复发，复发部位在动脉旁、肠系膜根部、髂血管旁及盆腔肿大肿大淋巴结，纵隔淋巴结，部分代谢活跃，不除外转移灶治疗后改变。更换化疗方案为多柔比星脂质体+卡铂+贝伐珠单抗治疗2次后于2022年2月7日在全麻下腹腔镜下盆腔淋巴结清扫+腹腔镜下粘连松解术，之后给予多柔比星脂质体+卡铂+贝伐珠单抗治疗5周期，化疗结束后给予皮下注射硫培非格司亭6 mg升白治疗。于2022年5月18日给予下腹部CT放疗模拟定位，行规律盆腔外照射治疗。于2022年10月5日口服尼拉帕利，BID， 300 mg/次维持治疗1个月，口服药物期间失眠、食欲差，不能进食，停药。2023年05月就诊于南方医科大学复查肿瘤标记物CA125再次升高，2023年06月开始口服氟唑帕利胶囊连续5月，BID，150 mg/次。但肿瘤标记物CA125下降不理想。2023年12月06再次入住我院，复查CA125 475.70 U/ml；全腹部CT示：腹盆腔、腹膜后、双侧髂区增大淋巴结，结合病史考虑转移（图1）。考虑患者第四次复发，并给予患者白蛋白紫杉醇+奈达铂+贝伐珠单抗化疗4程后肿瘤标记物下降至正常，每次化疗结束后均可以硫培非格司亭皮下注射升白细胞治疗。
检查
表1 患者实验室检查结果
诊断与鉴别诊断
术后病理结果回报：左侧卵巢浆液性多房性乳头状囊腺癌，Ⅱ级。
鉴别诊断：
胃肠道肿瘤[1]：胃肠道肿瘤通常临床表现为食欲减退、腹胀、腹痛不适、大便减少等与卵巢癌腹水临床表现相近，行胃肠镜检查与全腹部CT可以初步排除。
结核：结核患者亦可表现为胸腹水，下腹部憋胀不适，CT或PET-CT显像容易与恶性肿瘤相混淆。胸腹水送细胞学检查或腹腔镜下探查取病检可明确诊断。
卵巢恶性肿瘤[2]：多为双侧卵巢肿物，实性，伴有腹水或胸水，彩超、CT、肿瘤标记物可帮助鉴别。
本例患者已行手术治疗，术后已有病理，病理已明确诊断。
治疗
患者2000年因“子宫肌瘤”在外院行全子宫切除术，2004年因“双卵巢囊肿”行双附件切除术，术后病理结果回报：左侧卵巢浆液性多房性乳头状囊腺癌，Ⅱ级，术后补充化疗3次。2013年出现第一次复发，复发转移至胸腔、纵隔、全腹部盆腔。之后给予紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗全身疗6程后CA125降至正常[3]。之后进入复查阶段，2019年12月因肿瘤指标上升考虑二次复发，再次给予紫杉醇+顺铂化疗6次，之后进入复查阶段。2021年11月无明显诱因出现下腹部隐痛，12月就诊南方医科大学珠江医院复查CA125及盆腔MR，以及PET-CT考虑卵巢癌第三次复发，复发部位在动脉旁、肠系膜根部、髂血管旁及盆腔肿大肿大淋巴结，纵隔淋巴结，部分代谢活跃，不除外转移灶治疗后改变。更换化疗方案为多柔比星脂质体+卡铂+贝伐珠单抗治疗2次后于2022年2月7日在全麻下腹腔镜下盆腔淋巴结清扫+腹腔镜下粘连松解术，之后给予多柔比星脂质体+卡铂+贝伐珠单抗治疗5周期，化疗结束24 h后给予皮下注射硫培非格司亭6 mg升白治疗[4]。于2022年5月18日给予下腹部CT放疗模拟定位，行规律盆腔外照射治疗。于2022年10月5日口服尼拉帕利，每日2次，300Mg/次维持治疗1月，口服药物期间失眠、食欲差，不能进食，停药。2023年5月就诊于南方医科大学复查肿瘤标记物CA125再次升高，2023年6月开始口服氟唑帕利胶囊连续5个月，每日2次，150 mg/次。但肿瘤标记物CA125下降不理想。2023年12月6再次入住我院，复查CA125 475.70 U/ml，全腹部CT示：腹盆腔、腹膜后、双侧髂区增大淋巴结，结合病史考虑转移。考虑患者第四次复发，并给予患者紫杉醇白蛋白结合型+奈达铂+贝伐珠单抗化疗4程后肿瘤标记物下降至正常，每次化疗结束24 h后均可以硫培非格司亭皮下注射升白细胞治疗[5]。
治疗结果、随访及转归
目前患者系卵巢癌四次复发，经历了多次化疗方案的更换，多次化疗，多次手术，但目前病情评估为PR，较前明显好转（图2）。治疗期间，患者在接受化疗后的24 h内，均采用皮下注射硫培非格司亭这一精准而个性化的策略来提升白细胞数量。这种细致入微的治疗方案，为患者顺利渡过多次治疗关卡提供了有力保障，确保了治疗的连续性和有效性。
讨论
卵巢癌以其高恶性程度、差预后和高复发率而著称[6]。在放化疗过程中，白细胞减少（48.9%）和中性粒细胞减少（45.7%）是最常见的3、4级不良反应[7]。这些血液学不良反应会导致同步放化疗中断，从而降低患者的局部控制率和生存率。因此，及时处理治疗期间产生的血液不良反应至关重要。
有研究表明，使用G-CSF治疗放疗期间发生的3、4级白细胞减少和/或中性粒细胞减少，对肺癌患者的预后和总生存有良好影响[8]。G-CSF的主要功能是促进粒细胞祖细胞增殖分化为成熟的中性粒细胞，并增强其生存能力和功能。相比之下，PEG-rhG-CSF具有延长的半衰期，能促使更多的成熟粒细胞释放到外周血，一次注射的药效可持续12 d，对于同步放化疗后更严重的骨髓抑制可能实现Ⅰ级预防的目的。一项国内研究发现，4级粒细胞缺乏患者中，使用PEG-rhG-CSF组的中性粒细胞增殖率显著高于rhG-CSF组（P<0.05），中性粒细胞恢复（ANC≥2×109/L）时间为36 h（PEG-rhG-CSF）对比120 h（rhG-CSF）（P<0.01）[15]。PEG-rhG-CSF的独特药学特性更适合预防使用，有研究显示预防性使用PEG-rhG-CSF可降低化疗后发热性中性粒细胞减少（FN）的风险达50%，且患者耐受性良好[9]。另有研究对比了首次化疗给予PEG-rhG-CSF的初级预防和化疗周期内发生中性粒细胞减少后再次化疗周期给予PEG-rhG-CSF的次级预防，结果显示，Ⅰ级预防可有效降低非髓性恶性肿瘤FN的发生率（4.9%∶7.2%），I级预防显著降低整个化疗周期4级中性粒细胞减少症的发生（6.7%∶17.4%）[10]。
本文报道了1例4次复发、多部位转移复发的卵巢癌患者，给予白蛋白紫杉醇+奈达铂+贝伐珠单抗化疗4程后肿瘤标记物下降至正常，每次化疗结束24 h后均给予硫培非格司亭皮下注射升白细胞治疗，最终病情获得缓解。该患者卵巢癌持续10余年，能长期获益与化疗后及时使用硫培非格司亭密不可分，硫培非格司亭是国内首个说明书允许在化疗结束后24 h后使用的长效G-CSF，这一特点减少了频繁注射的需求，从而可能提高患者的依从性；从而减轻医疗资源的负担。为临床提供了一个更为灵活和有效的治疗选择，有助于改善患者的治疗体验和治疗效果。另外，硫培非格司亭的使用保证了化疗足量、按时、足疗程的治疗，最终使得患者获益。患者的治疗历程体现了卵巢癌治疗的挑战性，同时也展示了个性化治疗方案和及时的辅助治疗在提高治疗效果中的重要作用。
利益冲突声明：所有作者均声明本研究不存在利益冲突。
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