首页 > 文章详情

【医施荟】突破传统分级壁垒：Vorasidenib获益人群再定义与精准治疗新视野

06月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Vorasidenib作为一种新型、可穿透血脑屏障的异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）抑制剂，正在重塑弥漫性IDH突变型胶质瘤的治疗格局。我们将从分子亚型、肿瘤分级、影像学特征及临床需求等多个维度出发，结合现有临床研究数据，深入剖析Vorasidenib在不同患者群体中的应用前景，着重探讨其潜在受益人群。

分子亚型视角：IDH突变型星形细胞瘤与IDH突变型、1p19q共缺失少突胶质细胞瘤的双重胜利

在INDIGO研究中，Vorasidenib在IDH突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的治疗中均取得了显著的无进展生存期（PFS）改善：在中位随访14.2个月时，172名少突胶质细胞瘤患者中，风险比（HR）为0.32（95% 置信区间：0.18–0.57），在159名星形细胞瘤患者中，HR为0.47（95% 置信区间：0.29–0.75）。进一步扩大样本量并延长随访时间，将有助于全面评估Vorasidenib在星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤中的安全性和长期疗效。同时，深入研究这两种亚型的分子特征，将为开发更加精准的治疗方案提供重要指导，从而进一步提升患者的生存率和生活质量。

组织学分级的挑战与机遇：为3级IDH突变型胶质瘤患者开辟治疗路径

目前，胶质瘤分级主要依赖神经病理学家的主观判断，尤其是2级和3级mIDH胶质瘤，一直是病理学上的模糊地带，缺乏标准化的组织学诊断依据，对丝分裂活性、细胞密度和细胞核非典型性等特征的评估缺乏明确的阈值。

此外，肿瘤的空间异质性和时间异质性（图1-2）进一步加剧了分级的复杂性，如部分肿瘤存在局部高度恶性病灶（如微小间变区域），可能被活检或部分切除遗漏；而另一些肿瘤在根治性切除后，残留部分可能长期保持低级别生物学行为。在这种情况下，若仅依赖组织病理学分级作为IDH抑制剂治疗的唯一标准，可能会遗漏一部分潜在受益的患者。因此，未来需要动态监测术后残留体积、分子标志物等多项指标，进行综合评估，以便更精确地筛选相关患者群体。
图1.png 图1. mIDH胶质瘤的时间异质性示例。病例1：43岁女性，患有星形细胞瘤，IDH2突变，WHO 3级，使用苏木精和伊红（HE）染色显示（A）细胞密度增加[放大倍数×200]，（B）细胞核萎缩（箭头）和有丝分裂（圆圈）[放大倍数×200]，以及（C）标记有Ki-67抗体的细胞核比例增加（15%）[放大倍数×400]，经过切除后进行了三个周期的PCV治疗。第二次切除因放射影像学进展缓慢而进行，6年后显示星形细胞瘤，IDH2突变，WHO 2级，HE染色显示（D）细胞密度低，无间变性、细胞核萎缩或有丝分裂[放大倍数×100]，以及（E）标记有Ki-67抗体的细胞核比例低（<1%）[放大倍数×100]。比例尺代表100微米。

图2.png
图2. mIDH胶质瘤的空间异质性示例。病例2：39岁女性，少突胶质细胞瘤，IDH1突变和1p/19q共缺失，WHO 2级，伴有WHO 3级的巨细胞病灶，通过HE染色可见（A）从2级到3级的明确过渡[放大倍数×5]；在3级病灶中，（B）细胞密度增加、细胞核萎缩和有丝分裂（圆圈）[放大倍数×200]，以及（C）标记有Ki-67抗体的细胞核比例增加（15%）[放大倍数×100]，经过切除后4年再进行替莫唑胺治疗（17个周期）。因放射影像学进展缓慢，2年后进行第二次切除，显示少突胶质细胞瘤，IDH2突变和1p/19q共缺失，WHO 2级，无间变性，通过HE染色可见（D）中等细胞密度，无细胞核萎缩和无有丝分裂[放大倍数×100]，以及（E）标记有Ki-67抗体的细胞核比例低（5%）[放大倍数×100]。比例尺代表100微米。

对比增强的双面性：超越影像学标准，寻找潜在患者

传统上，病灶强化的存在被认为是肿瘤侵袭性的一种影像学标志，与间变性相关。然而，在一些生长缓慢的肿瘤中也可能观察到轻微的、非结节状且稳定的对比增强（图3-4），这提示影像学评估可能不应仅局限于传统标准。IDH抑制剂的临床试验数据显示，非增强性病变的患者在治疗中往往表现出更高的缓解率和更长的无进展生存期。然而，部分有增强性病变的患者也确实从中获益，这提示存在尚未明确的亚组，他们可能是IDH抑制剂治疗的潜在适用人群。在INDIGO研究中，入组患者仅限于具有“轻微、非结节性且不可测量”的对比增强病灶，这在一定程度上限制了对结节性对比增强患者的疗效评估。

此外，不同放射科医师在对比增强的评估上可能存在差异，这也为临床实践带来挑战。开发更先进的影像学技术，如功能成像和多模态成像，将有助于更准确地评估对比增强病灶的生物学特性。同时，开展针对不同对比增强模式患者的临床试验，有望进一步明确IDH抑制剂在这一复杂亚组中的疗效，为临床实践提供更精准的指导。

图3.png

图3. 非强化、星形、IDH突变、WHO 3级胶质瘤的影像学示例。冠状FLAIR（A）和增强后T1（B）图像显示来自一名31岁女性患者的非增强弥漫性肿块，该女性表现为新发局灶性癫痫，经过次全切除后病理确诊为星形细胞瘤，IDH突变，WHO 3级，具有中等程度的有丝分裂活性（每10个高倍视野中有多达8个有丝分裂图象），无微血管增殖或坏死的证据；通过免疫组织化学检测ATRX缺失；通过FISH检测1p19q和CDKN2A/B完整。

图4.png

图4. 强化、星形、IDH突变、WHO 2级胶质瘤的影像学示例。术前FLAIR（A）和增强后T1（B）图像显示来自一名35岁女性患者的局灶性增强区域（箭头），该女性表现为进行性头痛。她接受了FLAIR（C）和增强（D）的完全切除，病理确诊为星形细胞瘤，IDH突变，WHO 2级，无高级别特征的证据，如明显的有丝分裂（Ki-672%）、血管增生或坏死。靶向下一代测序显示ATRX和TP53突变。

肿瘤生长动态的预后价值：生长速率与体积对治疗反应的影响

研究表明，肿瘤生长速率是低级别弥漫性胶质瘤（dLGGs）的重要预后因素。虽然目前尚无直接证据证明IDH抑制剂对生长缓慢的肿瘤效果更佳，但这一假设值得进一步验证。在INDIGO研究中，对接受Vorasidenib治疗的部分患者进行了治疗前的磁共振成像（MRI）扫描，在不久的将来可能会有初步数据可供参考。未来的研究需要进一步验证肿瘤体积对治疗反应的影响。结合肿瘤生长速率与体积的动态监测，开发个性化治疗方案，有望进一步优化IDH抑制剂的应用。

顽固性癫痫患者：被忽视的治疗需求与潜在获益

除肿瘤生物学特征外，临床症状管理也是治疗决策的重要考量因素。癫痫发作及其治疗副作用严重影响IDH突变型胶质瘤患者的生活质量。目前，难治性癫痫发作常被视为早期放疗或化疗的指征。

尽管目前关于IDH抑制剂对癫痫影响的数据有限，但已有病例报告显示，部分患者在服用Ivosidenib后癫痫发作频率有所降低。在INDIGO研究中，接受Vorasidenib治疗的患者在治疗期间癫痫控制情况得以维持，这为IDH抑制剂在癫痫管理中的潜在应用提供了初步线索。

结语

通过解构肿瘤时空异质性、创新影像评估体系、挖掘症状控制潜能，我们有望突破传统分级桎梏，实现从“治疗疾病”到“管理生物学过程”的范式升级，最终建立个体化动态治疗路径。

Vorasidenib作为IDH抑制剂领域的新兴力量，凭借其卓越的血脑屏障穿透能力和显著的临床疗效，正在为弥漫性IDH突变型胶质瘤的治疗带来革命性变革。从分子亚型的精准靶向，到组织学分级的重新审视，从影像学评估的创新突破，到对癫痫等临床症状的潜在改善，Vorasidenib展现了其在多维度精准治疗中的巨大潜力。

史之峰副主任医师

复旦大学附属华山医院神经外科

师从中国神经外科领军人物毛颖教授；副主任医师、研究员、临床副教授、博士生导师

教育部青年长江学者；复旦大学附属华山医院医学研究院副院长，江西省兴国县人民医院副院长（挂职）；中国神经科学学会神经外科学基础与临床分会秘书长；中国医师协会脑胶质瘤专委会委员；上海市医学会神经外科分会青年委员会副主任委员；上海市抗癌协会神经肿瘤专委会秘书长

主持国家自然科学基金项目4项、科技部重点研发计划课题1项，近5年作为通讯作者在Radiology、Neuro-Oncology、eBiomedicine等国际权威期刊发表SCI论文43篇，获得授权国家发明专利10项，转化金额超过500万元，“上海-香港神经肿瘤协作网络”联合创始人

获得上海市医疗卫生系统青年最高荣誉“银蛇奖”一等奖、上海市“五四青年”奖章、上海市医师协会“仁心医者”杰出专科医师奖、上海市杰出青年医学人才、强国青年科学家等荣誉称号；入选上海市教委“曙光计划”、上海市科委“启明星”人才计划、上海市人社局人才资助计划、上海市医学会“青年菁英”人才计划

参考文献

Darlix A, et al. Who will benefit from vorasidenib? Review of data from the literature and open questions. Neurooncol Pract. 2024;12(Suppl 1):i6-i18. Published 2024 Nov 14.

本资料的内容仅作为科学信息参考，仅用于医疗卫生专业人士的学术交流，请勿用于任何其他用途。若您不是医疗卫生专业人士，请勿观看和/或传播此资料。
本资料可能会出现某些药品信息，但该药品/适应症可能尚未获得国家药品监督管理局的注册批准。医疗卫生专业人士做出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。对于本资料可能提到的相关诊断、治疗方法，请遵守国家卫生健康委员会以及相关部门批准使用的指南或规定。

审批号：M-VORAS-CN-202505-00001
本文转自：脑医汇

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-yu