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病例点评：中国人民解放军总医院 第一医学中心 吴欣教授
本文介绍一例KIT外显子11突变的胃间质瘤病例，初诊肿瘤直径大约12 cm，且与脾脏、胰腺关系密切，直接手术联合脏器切除风险较大。伊马替尼治疗5个月时，肿瘤最大径缩小为8 cm，较上次CT检查变化不大，直接手术仍面临多器官切除的风险。后经MDT讨论以及与患者及家属充分沟通后，换用瑞派替尼，肿瘤进一步显著缩小，瑞派替尼治疗7个月后，肿瘤最大径从8 cm缩小至4.4 cm，缩瘤达45%，最终实施了R0手术切除并保留了受累器官且术后无并发症发生。本病例提示，对于伊马替尼新辅助治疗达瓶颈期的胃肠间质瘤患者，尤其是KIT外显子11突变的患者，瑞派替尼可能会提供进一步缩瘤的机会。本病例提供了有力的证据，支持瑞派替尼在术前新辅助治疗中的潜在价值，为临床实践提供了新思路。
专家简介
吴欣 教授
中国人民解放军总医院第一医学中心
普外科医学部
副主任医师
中国医师协会微无创医学专业委员会委员
中国医师协会胃肠道间质瘤专业委员会委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会委员
中国人民解放军转化医学专业委员会委员
中国人民解放军胃肠间质瘤专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会临床实用技术分会委员
曾获全军科技进步二等奖，先后承担国家自然科学基金、军队科研基金等多项。发表SCI论文多篇。
病例点评
吴欣教授点评
病例简介
基本情况
女性，42岁，2024年2月因胃占位就诊于当地医院， CT 发现胃脾之间软组织肿块，大小约12 cm ×10 cm，密度混杂，胰腺后移受压，考虑胃间质瘤可能性大，建议手术，告知其有切除脾脏、胰腺等脏器的风险，患者无法接受，因此医生建议其行胃镜下穿刺病理。
2024年2月穿刺病理显示，胃梭形细胞，免疫组化结果：CD34(脉管+)、CD117(+)、DOG-1(+)、Ki-67(index 8%)、S-100(-)、SMA(-)、SDHB(+)、Desmin(-)，符合胃肠间质瘤（GIST）。基因检测提示KIT 11外显子缺失突变。
2024年2月CT（治疗前基线）
治疗经过
伊马替尼新辅助治疗（2024年2月至2024年8月）
当地医院考虑到患者面临联合脏器切除、难以达到R0切除的风险， 2024年2月，予口服甲磺酸伊马替尼400 mg QD治疗。
2024年5月，伊马替尼治疗约2.5个月，复查腹部CT，显示肿瘤明显缩小，截面大小约8 cm × 6 cm，疗效部分缓解（PR）；
2024年7月，伊马替尼治疗约5个月，复查腹部CT，显示肿瘤较上次变化不大，截面大小约8 cm× 5.6 cm；当地医院建议其手术，但是仍存在损伤、切除胰腺的可能，患者就诊我院寻求有无其他可降低手术风险的治疗方法。
2024年7月CT（伊马替尼治疗约5个月）
瑞派替尼新辅助治疗（2024年8月至2025年2月）
患者于2024年8月就诊于我院，评估手术，切除范围较大，且可能涉及联合脏器切除，MDT后建议选择有效的TKI治疗以进一步缩小肿瘤，经与患者充分沟通知情同意，患者于2024年8月开始服用瑞派替尼150mg QD治疗，患者耐受性好，后每月规律随诊。
2024年9月，瑞派替尼治疗近2个月，复查腹部CT，显示肿瘤缩小至 5.7 cm × 4.0 cm，疗效接近PR；
2024年11月，瑞派替尼治疗近4个月，复查腹部CT，显示肿瘤缩小至 4.9 cm × 3.9 cm，疗效达到PR；
2024年12月，瑞派替尼治疗近5个月，复查腹部CT，显示肿瘤持续缩小至4.8 cm × 3.2 cm，实性肿块影，密度较均匀，CT值约 37HU，病变前下缘局部密度稍高，增强扫描各期强化不明确，建议患者手术。
2024-12 CT（瑞派替尼治疗近5个月）
2025年1月，因患者室早需心内科行手术治疗，要求继续服药并于心内科住院治疗。
2025年2月，复查腹部CT，显示肿瘤持续缩小至4.4 cm × 2.9 cm，实性肿块影，密度较均匀，CT值约30HU，病变前下缘局部密度稍高，增强扫描各期强化不明确，较前大致相仿。
2025年2月27日，腹腔镜探查、3D腹腔镜辅助下胃间质瘤切除术。肿瘤位于胃体大弯侧的侧后壁，腔内外型生长，大小约5 cm ×4 cm × 4 cm，包膜完整，与周围组织脏器粘连较重。紧邻胃大弯离断网膜，逐步暴露肿瘤所在的大弯侧，可见肿瘤退缩后的纤维膜与脾脏及胰尾粘连紧密。仔细分离大弯侧，将肿瘤与脾脏和胰尾逐步分离，见数根肿瘤供血血管，依次结扎，暴露肿瘤根部，应用切割闭合器切断部分胃壁。术后9天出院，无术后并发症。
术后病理：（胃间质瘤新辅助治疗后）胃黏膜下梭形细胞肿瘤，伴大片玻璃样变性及坏死，大部分肿瘤细胞退变显著，结合病史及免疫组化结果，符合胃肠间质瘤（GIST）。吻合钉切缘未见肿瘤 (R0切除)。
患者新辅助治疗期间CT显示的肿瘤变化
辅助治疗
基于初诊肿瘤较大（12 cm ×10 cm），新辅助治疗后达到R0切除，综合考虑目前的循证医学证据，患者术后选用伊马替尼治疗。目前定期随访中。
专家点评
吴欣教授：
手术是原发可切除胃肠间质瘤患者的首选治疗，特殊情况下，需考虑新辅助治疗。NCCN和CSCO胃肠间质瘤指南均指出，术前评估预期肿瘤难以达到R0切除、需联合脏器切除、可完整切除但手术风险较大者，应考虑新辅助治疗。新辅助治疗可提高局限进展期GIST患者的手术切除率，保存器官功能[1]。多项研究也表明，新辅助治疗可以给局晚期GIST患者带来长期生存获益[2-4]。各项研究提示，伊马替尼新辅助治疗，客观缓解（ORR）率为43%~80%，R0切除率为36%~100%[2-9]，提示仍存在伊马替尼不敏感或疗效有限的患者，难以满足手术需求。后续如何选择更有效的药物，也是困扰临床的一个问题。
他山之石，可以攻玉。免疫新辅助治疗在胃癌中的发展路径体现了从“末线挽救”到“前线治愈”的策略转变。免疫抑制剂最初获批用于晚期/转移性胃癌的三线或后线治疗，CheckMate 649研究首次确立了免疫治疗+化疗在中国晚期胃癌一线治疗中的标准地位。目前，免疫新辅助治疗的研究也在逐步推进，从小规模试验到MATTERHORN III期研究取得阳性结果，推动了免疫治疗在胃癌新辅助阶段的应用。
目前GIST新辅助治疗的药物选择有限。瑞派替尼是新型的开关控制抑制剂，可广泛地抑制KIT/PDGFRA各种原发和继发突变类型[10]。在晚期GIST患者中显示出良好的疗效和安全性，已获批用于晚期胃肠间质瘤四线及以上治疗[11, 12]。全球Ⅲ期INTRIGUE研究显示[13]，在伊马替尼治疗进展或不耐受的GIST患者中，瑞派替尼与舒尼替尼疗效相当，在携带KIT外显子11突变的患者中，瑞派替尼在中位无进展生存期（mPFS）方面呈现改善趋势，且ORR显著高于舒尼替尼（23.9% vs 14.6%）。此外，瑞派替尼的安全性更佳。同时，中国二线研究显示，瑞派替尼为KIT外显子11突变的人群带来显著生存获益，瑞派替尼组mPFS优于舒尼替尼组（独立影像评估NR vs 4.9个月, HR=0.46；研究者评估结果：13.8 vs 7.0个月, HR=0.55）[14]；长期随访数据显示[15]，在KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼组总生存期（OS）获益优于舒尼替尼组，瑞派替尼组42个月OS率达59.3% ，舒尼替尼组为39.8%，且ORR更高（37% vs 22.9%）。目前CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南I级推荐瑞派替尼用于伊马替尼标准剂量失败后的原发KIT外显子11突变型GIST患者的二线治疗。因此，对于伊马替尼治疗进展或不耐受的GIST患者，尤其是KIT外显子11突变的患者，瑞派替尼可能提供进一步缩瘤的机会。目前，瑞派替尼在新辅助治疗中的应用尚未得到充分探索。既往有病例报道显示[16]，一例KIT 11原发突变的胃GIST，初诊肿瘤直径大于10 cm，且与胰腺、脾脏关系密切，直接手术联合脏器切除风险较大，肿瘤在14个月的伊马替尼新辅助治疗后反应甚微，面临多器官切除的风险。转用瑞派替尼治疗8个月后，最大肿瘤直径减少了26%，最终实现了R0切除并保留了受累器官。在本病例中，虽然伊马替尼治疗2.5个月时，疗效显著，但治疗5个月时，肿瘤缩小较上次变化不大，直接手术仍面临多器官切除的风险。换用瑞派替尼后，肿瘤进一步显著缩小，瑞派替尼治疗7个月后，肿瘤最大径从8 cm缩小至4.4 cm，缩瘤达45%，最终实施了R0手术切除并保留了受累器官。术后无并发症。瑞派替尼显示出总体良好的安全性。
本病例表明，对于伊马替尼新辅助治疗达瓶颈期的GIST患者，尤其是KIT 外显子11突变的患者，瑞派替尼可能会提供进一步缩瘤的机会。本病例提供了有力的证据，支持瑞派替尼在术前新辅助治疗中的潜在价值，为临床实践提供了新的思路。
参考文献：
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