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王华教授：MRD 指导下含泽布替尼的三联方案为 R/R CLL 患者开启希望之门

2025年06月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局随着BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的引入发生了显著变化。然而，在复发/难治性CLL（R/R CLL）患者中，尤其既往接受过BTK抑制剂和/或BCL-2抑制剂治疗的患者，有效的治疗选择仍然有限。

CLL2-BZAG研究是一项II期研究，旨在评估在R/R CLL患者中，基于微小残留病（MRD）指导的泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗联合治疗方案的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特别邀请中山大学附属肿瘤医院王华教授对该研究结果进行点评，详情如下。

CLL2-BZAG 研究的卓越成果与临床价值

该研究共纳入42例患者，其中2例患者因接受不足2个完整诱导治疗周期被排除在全分析集之外。患者首先接受奥妥珠单抗、泽布替尼和维奈克拉的联合诱导治疗，随后进入维持治疗阶段，直至达到完全缓解（CR）且外周血MRD阴性（uMRD）。

中位随访时间为21.5个月，所有患者均接受了至少6个月的三联治疗。在诱导治疗结束时，40例患者均出现疗效反应，其中3例（7.5%）患者达到CR或部分CR（CRi），37例（92.5%）患者达到部分缓解（PR）。外周血中MRD阴性率为52.5%（95%CI：36.1-68.5）。随着治疗的持续，患者的缓解深度逐渐增加，最佳uMRD率达到85%。研究的18个月的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为96%和96.8%。常见的不良事件包括COVID-19（61.9%）、腹泻（35.7%）、输液相关反应（35.7%）等，多数为低级别且可控。

研究结论

CLL2-BZAG试验的结果显示，基于MRD指导的三联治疗方案在R/R CLL患者中具有显著的疗效。与既往研究相比，该方案在诱导治疗结束时的uMRD率与标准治疗方案相当，且在维持治疗期间uMRD率进一步提高。此外，该方案在既往接受过BTK抑制剂和/或维奈克拉治疗的患者中也显示出良好的疗效，提示其可能克服这些患者的耐药机制。然而，研究也存在一定的局限性，如主要终点分析时间较早、部分患者接受了苯达莫司汀预处理等，这些因素可能影响结果的解读。总体而言，该研究为R/R CLL的治疗提供了新的选择，未来需要进一步探索这种时间有限的三联治疗方案在更广泛患者群体中的应用潜力。

专家点评

王华教授

副主任医师、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委/血液学组委员
广东省医学会血液病分会青年委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
研究方向：血液系统恶性肿瘤的精确诊断和个体化治疗
以第一或通讯作者在Leukemia、JHO、BJC、Oncologist等
杂志发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目。

王华教授：慢性淋巴细胞白血病（CLL）与小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）实为同一成熟B细胞肿瘤的两种临床表现形式，其区分主要取决于肿瘤性淋巴细胞的主要累及部位——当病变以累及外周血和骨髓为主导时确诊为CLL，而若以淋巴结肿大为核心表现且血液受累较轻，则归类为SLL。在分子风险分层中，免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因的突变状态居于中心地位：IGHV未突变型患者的预后显著逊于突变型。细胞遗传学异常中，del(13q14)、+12、del(11q22)与del(17p13)等构成了经典预后分组，其中del(17p13)/TP53突变是诱导耐药并促成不良转归的关键因素。免疫表型方面，CLL/SLL细胞呈CD5⁺、CD19⁺、CD23⁺、CD200⁺及ROR1⁺表达，CD10与FMC7为阴性，且表面免疫球蛋白、CD20、CD22和CD79b均表现为特征性弱表达。单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）被视作CLL的前驱状态，几乎全部CLL病例均可追溯至MBL阶段。所谓复发/难治性CLL/SLL，系指对既往治疗应答不足或缓解后再次出现疾病进展的临床局面。尽管以共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂为代表的靶向药物已显著延长患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），但疾病复发和耐药终难避免，构成临床处理的持续难题。Bruton酪氨酸激酶（BTK）位于B细胞受体（BCR）信号通路的核心节点，对B细胞的发育、活化、增殖及生存不可或缺。BTK抑制剂的作用基础在于与BTK激酶域第481位半胱氨酸（C481）残基形成不可逆共价键，藉此占据ATP结合口袋，持续阻断激酶活性及下游信号传递。

CLL2-BZAG 试验为R/R CLL 治疗开辟了新路径，展现出巨大的临床价值。从疗效来看，联合治疗方案克服了传统治疗的局限，诱导治疗后外周血 MRD 阴性率达 52.5%，最佳 uMRD 率高达 85%，这意味着更多的患者能够实现深度缓解，疾病复发风险显著降低。同时，18 个月的 PFS率和 OS率高达 96%，充分证明了该方案在延长患者生存期方面的卓越能力。

在治疗选择层面，该方案对于既往接受过 BTK 抑制剂和 /或维奈托克治疗的高危患者依然奏效，为这类预后极差的患者群体提供了新的希望，丰富了R/R CLL 的治疗手段。此外，联合治疗方案的安全性表现良好，不良反应多为低级别且可控，这不仅提高了患者的生活质量，还增强了患者长期坚持治疗的信心。

更值得一提的是，该研究基于 MRD 指导治疗决策，实现了精准的个体化治疗。通过动态监测 MRD 指标，能够及时、精准地评估治疗反应，进而调整治疗策略，既避免了过度治疗带来的不必要的副作用和经济负担，又确保了治疗的有效性，充分体现了精准医疗的优势。

综上所述，CLL2-BZAG 试验不仅为R/R CLL 患者带来了更优的治疗选择，还为未来血液肿瘤领域的精准治疗提供了有力依据，有望推动临床治疗模式的变革，让更多患者受益于精准、高效的治疗方案。

在此基础上，泽布替尼的临床价值未来可沿以下三条主线进一步拓展与深化：其一，以泽布替尼为骨架，构建微小残留病（MRD）指导的有限疗程三药联合方案，使患者于深度缓解后安全停药，转变复发/难治性患者长期持续用药的治疗范式；其二，探索泽布替尼与新一代BCL-2抑制剂（如索托克拉）的联合方案，以期在更高比例的患者中实现不可检测MRD；其三，阐明泽布替尼治疗进展后的耐药机制，系统构建序贯非共价BTK抑制剂、BTK降解剂及嵌合抗原受体T细胞（CAR‑T）治疗的多线治疗路径，为不同耐药阶段的患者提供有序衔接的全程管理策略。上述方向的持续突破，必将进一步提升泽布替尼在复发/难治性CLL/SLL中的临床地位，推动疾病治疗从长期控制向深度缓解乃至功能性治愈的目标持续迈进。

参考文献

Moritz Fürstenau, Sandra Robrecht, Christof Schneider, Eugen Tausch, Adam Giza, Matthias Ritgen, Jörg Bittenbring, Holger Hebart, Björn Schöttker, Anna Lena Illert, Ullrich Graeven, Andrea Stoltefuß, Bernhard Heinrich, Robert Eckert, Anna Fink, Janina Stumpf, Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Florian Simon, Fanni Kleinert, Jonathan Weiss, Karl-Anton Kreuzer, Anke Schilhabel, Monika Brüggemann, Petra Langerbeins, Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Michael Hallek, Paula Cramer; MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood 2025; 145 (12): 1282–1292. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024026685

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静