首页 > 文章详情

王华教授：深度缓解持久，长期安全可控——泽布替尼单药及联合方案均可为CLL/SLL患者带来生存获益

2025年06月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种好发于老年人群的成熟B细胞恶性肿瘤，临床呈慢性进展性病程，多数患者需要长期治疗管理。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世彻底改写了CLL/SLL的治疗格局，显著改善了患者的生存预后。然而，现有BTK抑制剂的长期随访数据仍相对有限，其长期疗效的持久性及安全性特征有待进一步验证，这也是临床医生选择治疗方案时的重要考量因素。

泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，已在多项临床研究中证实其良好的疗效与安全性。全球多中心I/II期AU-003研究及Ib期GA-101研究的长期扩展研究（BGB-3111-LTE1）更新结果，进一步为泽布替尼单药及联合奥妥珠单抗在CLL/SLL患者中的长期应用提供了循证医学证据^[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心王华教授，对该项研究结果进行深入解析与点评。

AU-003及GA-101研究扩展分析设计：验证超长期疗效与安全性

此次分析整合了两项全球多中心临床研究及其长期扩展研究的数据。其中，I/II期AU-003研究（NCT02343120）评估泽布替尼单药治疗B细胞恶性肿瘤的疗效与安全性，Ib期GA-101研究（NCT02569476）评估泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案，6周期联合治疗后序贯泽布替尼单药维持）治疗CLL/SLL及滤泡性淋巴瘤的疗效与安全性。两项研究结束后，符合条件的患者可进入长期扩展研究LTE1（NCT04170283），继续接受泽布替尼治疗或进行生存随访。

研究采用改良iwCLL指南评估疾病缓解，安全性指标包括治疗期间不良事件（TEAE）的发生率、严重程度及导致的治疗中断/调整情况。此次分析的数据截止时间为2024年4月15日，共纳入170例CLL/SLL患者（AU-003研究125例，GA-101研究45例），其中117例患者进入LTE1研究，108例患者继续接受泽布替尼治疗。整体中位随访时间（母研究+LTE1）达78.1个月（范围5.3~106.9个月），中位治疗持续时间为67.9个月（范围0.8~106.9个月）。

入组患者基线特征显示，整体中位年龄68岁（范围24~87岁），75.3%为复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者，中位既往治疗线数为1线（范围1~10线）；17.1%的患者存在del(17p)，18.2%的患者存在TP53突变，涵盖了临床常见的高危人群。

疗效优异：缓解深度高且持久，全人群获益显著

无论是泽布替尼单药还是联合奥妥珠单抗方案，均在初治（TN）及R/R CLL/SLL患者中展现出持久的抗肿瘤活性。在泽布替尼单药组（AU-003研究，中位随访76个月）中，初治患者ORR达100%（95%CI 84.6%~100%），CR/CRi率为36.4%（95%CI 17.2%~59.3%）；COVID调整后72个月PFS率为76.2%（95%CI 51.9%~89.3%），72个月OS率为90.5%（95%CI 67.0%~97.5%）。R/R患者ORR为94.2%（95%CI 87.8%~97.8%），CR/CRi率为25.2%（95%CI 17.2%~34.8%）；COVID调整后72个月PFS率为61.1%（95%CI 49.8%~70.5%），72个月OS率为81.5%（95%CI 71.8%~88.1%）。

在泽布替尼联合奥妥珠单抗组（GA-101研究，中位随访88.1个月）中，整体ORR为95.6%（95%CI 84.9%~99.5%），其中初治患者ORR达100%（95%CI 83.2%~100%），CR/CRi率为60.0%（95%CI 36.1%~80.9%）；COVID调整后72个月PFS率为78.5%（95%CI 52.3%~91.4%），72个月OS率为84.2%（95%CI 58.7%~94.6%）。R/R患者ORR为92.0%（95%CI 74.0%~99.0%），CR/CRi率为36.0%（95%CI 18.0%~57.5%）；COVID调整后72个月PFS率为44.6%（95%CI 24.3%~63.2%），72个月OS率为63.0%（95%CI 40.8%~78.8%）。

安全性可控：长期耐受性良好，无新的安全信号

长期随访数据显示，泽布替尼单药及联合奥妥珠单抗方案的整体安全性可控。所有患者中，≥3级TEAE发生率为84.1%，严重TEAE发生率为69.4%；TEAE导致治疗中断的比例为13.5%，剂量调整比例为12.9%，治疗相关死亡率为7.1%，其中2例死亡与COVID-19相关。

临床重点关注的长期毒性方面，房颤/房扑的发生率随治疗时间延长保持稳定且处于较低水平，治疗0~3年、3~5年及5~6年的发生率分别为2.9%、4.0%及5.4%；高血压的发生率同样呈缓慢上升趋势，对应时间点的发生率分别为14.7%、19.0%及20.4%。长期随访未发现新的或非预期的安全信号，多数TEAE为轻中度，可通过对症治疗或剂量调整得到控制。

专家点评

王华教授

副主任医师、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委/血液学组委员
广东省医学会血液病分会青年委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
研究方向：血液系统恶性肿瘤的精确诊断和个体化治疗
以第一或通讯作者在Leukemia、JHO、BJC、Oncologist等
杂志发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目。

王华教授：
CLL/SLL作为一种慢性疾病，治疗方案的选择不仅需要关注短期疗效，更需要重视长期治疗的耐受性与获益的持久性。BTK抑制剂的出现显著延长了患者的生存期，但多数患者需要持续治疗直至疾病进展或不可耐受毒性，因此超5年的长期随访数据对于指导临床实践具有重要意义。

泽布替尼通过分子结构优化实现了对BTK靶点的高选择性结合，最大限度减少了对其他激酶的脱靶抑制作用，这为其长期良好的安全性奠定了机制基础。此次AU-003及GA-101研究的6.5年长期随访结果，进一步验证了泽布替尼单药及联合奥妥珠单抗方案在CLL/SLL患者中的长期获益。

安全性层面，该研究结果显示，经过长达6.5年的随访，泽布替尼的整体安全性特征保持稳定，未发现新的安全信号。尤为重要的是，房颤/房扑等临床重点关注的心脏毒性发生率始终处于较低水平，且随治疗时间延长无显著升高，这对于需要长期接受治疗的老年患者而言具有重要的临床价值。同时，治疗相关停药率仅为13.5%，进一步证实了泽布替尼良好的长期耐受性。

疗效层面，无论是初治还是R/R患者，泽布替尼单药及联合方案均展现出高缓解率和持久的疾病控制能力。联合奥妥珠单抗方案在初治患者中实现了60%的CR/CRi率，提示联合治疗能够诱导更深程度的缓解，为后续探索限时治疗模式提供了可能。此外，在伴del(17p)/TP53突变的高危患者中，泽布替尼也展现出了明确的疗效，为这部分预后较差的患者提供了有效的治疗选择。

综合来看，该项6.5年长期随访结果进一步巩固了泽布替尼在CLL/SLL治疗中的重要地位。泽布替尼单药方案安全性良好、疗效持久，适合需要长期持续治疗的患者；联合奥妥珠单抗方案能够诱导更深的缓解，为追求更高治疗目标的患者提供了新的选择。未来，基于泽布替尼的联合方案在限时治疗、高危人群优化治疗等方面的探索，有望进一步改善CLL/SLL患者的生存预后。

参考文献

[1] Tam CS, Opat SS, Merriman EG, et al. Deep and Sustained Responses in Patients with CLL Treated with Zanubrutinib or Zanubrutinib + Obinutuzumab in Phase 1/2 AU-003 and Phase 1b GA-101 Studies: A Report from the Zanubrutinib Extension Study. Blood. 2024;144(Supplement 1):3255-3257.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静