近年来，免疫治疗已深刻改变了肿瘤治疗的格局。在胃癌领域，这一革命性的疗法正从晚期治疗的阵地，稳步向着围手术期这一更早的阶段迈进。在刚刚结束的ASCO年会上，多项胃癌围术期研究进展公布结果，备受领域关注。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院林榕波教授，结合其丰富的临床经验与前沿的学术视野，为我们系统性地梳理与解读胃癌围手术期免疫治疗的最新进展。林教授围绕微卫星稳定（MSS）与微卫星高度不稳定（MSI-H）这两大核心患者群体，深入剖析关键临床研究的成败得失，探讨现有治疗模式的挑战与优化方向，并展望未来的发展趋势。
福建省肿瘤医院肿瘤内科
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专委会常委
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会常委
中国康复医学会慢病康复专委会委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员
福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
福建省肿瘤转化医学重点实验室成员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院
MSS患者的围手术期免疫治疗：在探索中前行
对于占胃癌大多数的微卫星稳定（MSS）患者而言，围手术期治疗长期由以化疗为基石的方案主导。免疫治疗的介入，旨在这一基础上实现疗效的提升。
术后辅助免疫治疗：探索与争议
术后辅助治疗是预防复发的关键环节。CheckMate 577研究作为这一领域的标志性探索，是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入了接受新辅助放化疗（nCRT）及手术切除后仍有病理学残留的II/III期食管癌或胃食管结合部癌（EC/GEJC）患者。患者以2:1的比例随机分配，分别接受为期1年的纳武利尤单抗（Nivolumab）或安慰剂辅助治疗。
该研究的主要研究终点为无病生存期（DFS）。根据最新的随访数据，纳武利尤单抗组的中位DFS达到了21.8个月，相较于安慰剂组的10.8个月，实现了翻倍的延长，风险比（HR）为0.76，表明纳武利尤单抗显著降低了24%的疾病复发或死亡的风险。在总生存期（OS）方面，尽管纳武利尤单抗组的中位OS（51.7个月）较安慰剂组（35.3个月）有16.4个月的延长趋势，但并未达到预设的统计学显著性差异（HR 0.85, 95% CI 0.70~1.04，P=0.1064）；这可能与对照组后续交叉治疗有一定关联。
对OS数据的深入亚组分析揭示了生物标志物PD-L1表达的重要性。结果显示，PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的患者群体似乎是纳武利尤单抗获益的优势人群，其OS风险比为0.79（95% CI 0.64~0.99）。与此形成鲜明对比的是，在CPS＜1的患者中，纳武利尤单抗的治疗效果不佳，风险比为1.40，其生存曲线甚至出现了劣于安慰剂组的反转现象。这一发现提示，对于术后辅助免疫治疗，精准筛选获益人群至关重要，PD-L1 CPS≥1或许是该策略的获益“门槛”。
另一项在亚洲人群中开展的ATTRACTION-5研究则是针对接受了D2根治术的III期胃或胃食管结合部癌患者，在术后辅助化疗（S-1或CapeOX）的基础上，联合纳武利尤单抗或安慰剂。其主要研究终点——由盲法独立中心评估的无复发生存期（RFS per BICR），结果显示两组间无统计学差异（HR 0.90, P=0.4363），两条RFS曲线几乎重叠。研究使用了肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）进行分层，亚组分析可以看到，PD-L1表达TPS≥1%的患者对于该方案治疗呈现获益趋势。临床上对于PD-L1的表达更常采用CPS评分，而CPS≥5大约对应TPS≥1%，因此，对于临床上CPS≥5的患者是否可以参考该研究数据，以通过采用术后免疫治疗提升获益，未来需要进一步探索。
同样，EORTC 1707-VESTIGE研究也遭遇了挑战。该研究纳入了经新辅助化疗和手术后的胃和胃食管结合部腺癌高危患者，随机分配至标准的术后辅助化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab）双免疫治疗。结果令人失望，双免治疗组的DFS明显劣于标准化疗组（中位DFS 11.93 vs 23.26个月, HR 1.80）。但该研究也再次凸显了PD-L1的作用：在CPS＜1的患者中，化疗疗效远超双免；而在CPS≥1的患者中，两条DFS曲线的差距明显缩小；亚组分析显示，胃食管结合部腺癌患者、R0切除患者以及ypN0-1的患者相对获益更多。那么对于该类患者，若患者身体状况无法耐受化疗但CPS表达阳性，双免治疗是否可能成为一种替代选择？这是值得我们思考的临床问题。
围手术期治疗：MATTERHORN带来的新曙光
将免疫治疗贯穿围手术期，与化疗协同作用，是当前备受关注的策略。包括DANTE、DRAGON IV等在内的多项研究均证实，在围手术期化疗中加入免疫治疗，可将pCR率提升10%左右。而近期公布的MATTERHORN研究，更是为这一策略带来了有力的证据。
MATTERHORN与KEYNOTE-585两项研究均旨在评估“化疗+免疫”的胃癌围术期治疗模式。MATTERHORN研究采用FLOT联合度伐利尤单抗（Durvalumab），而KEYNOTE-585研究则包含了FLOT联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的队列。在提升pCR率这一近期疗效指标上，两者表现相似：MATTERHORN研究将pCR率从7%提升至19%（Δ12%），KEYNOTE-585的FLOT队列则从7.0%提升至17.0%（Δ10.0%）。
然而在远期生存终点上，两者却走向了不同的结局。MATTERHORN研究在EFS方面，联合治疗组显著降低了近30%的疾病进展或死亡风险（HR 0.71，P＜0.001），其生存曲线实现了清晰、持久的分离。其OS数据也显示出获益趋势（HR 0.78），生存曲线已显示分开。KEYNOTE-585的FLOT队列EFS未达到统计学差异（HR 0.79），生存曲线在早期出现交叉，OS亦是未见获益（HR 1.04）。
探究两者结果迥异的原因，患者基线特征与安全性管理或是关键。首先，在患者选择上，MATTERHORN研究中PD-L1表达阴性（TAP＜1%）的患者比例约为10%，而KEYNOTE-585的FLOT队列中CPS＜1的患者比例接近20%。结合亚组数据，PD-L1低表达或阴性患者获益相对有限，因此，更高占比的PD-L1表达阳性患者可能是MATTERHORN成功的因素之一。其次，在安全性与毒性管理上，MATTERHORN研究中的联合治疗组与安慰剂组的3~4级治疗相关不良事件（AEs）发生率几乎持平（72% vs 71%），显示出良好的耐受性。而KEYNOTE-585的FLOT队列中，联合治疗组的3~4级AEs发生率（73%）高于安慰剂组（62%），且出现了3例5级AEs。这表明，更优的毒性管理可能有助于MATTERHORN研究中患者能更好地完成治疗，从而将疗效优势转化为生存获益。
化疗方案优化与双免联合探索
一方面，对于化疗方案的选择，KEYNOTE-585研究的亚组分析显示，在围手术期化疗方案中采用XP/FP双药和FLOT三药方案的患者，其在EFS方面的HR相当（0.82 vs 0.79），但OS的HR在双药方案中更低（0.90 vs 1.02）。结合既往研究，提示在FLOT联合免疫把握不足的情况下，临床实践中可以尝试采用SOX这类相对温和的化疗方案联合免疫治疗。
另一方面，其他联合模式也展现潜力，例如COMPASSION-15研究研究显示，PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗（Cadonilimab）联合化疗，无论患者PD-L1表达状态（CPS≥5或＜5），均能带来显著的生存获益，其在围术期的探索也值得期待。
MSI-H患者的围手术期免疫治疗：策略与前景
对于dMMR/MSI-H这一特殊的患者亚群，免疫治疗的意义不言而喻。既往研究提示，MSI-H胃癌患者具有更好的预后，但无法从围手术期化疗中获益。近年来，免疫治疗已成为MSI-H胃癌围术期治疗领域探索的热点。
多项II期研究已经展示了免疫治疗在这一人群中的良好疗效。无论是NEONIPIGA研究采用的伊匹木单抗联合纳武利尤单抗双免围术期方案，还是INFINITY研究的曲美木单抗联合度伐利尤单抗新辅助方案，其pCR率均达到了近60%。DANTE研究中的FLOT+阿替利珠单抗围术期方案，在MSI-H患者中也取得了63%的pCR率，而单纯化疗组仅为2%。IMHOTEP研究中采用帕博利珠单抗单免治疗的pCR率为25%。因此，基于以上数据和个人的临床实践经验，针对该类患者的围术期治疗或可优先考虑采用双免方案，化免及单免也是可选方案。
IMHOTEP是一项前瞻性、多中心、II期研究，目的是探讨围术期帕博利珠单抗治疗局部实体瘤dMMR/MSI患者的有效性和安全性。该研究一项启发性的发现是，接受2个周期（3个月）治疗的结直肠癌（CRC）患者pCR率高达68.2%，明显优于仅接受1个周期（1.5个月）治疗的46.0%。这提示增加新辅助免疫治疗的周期或许能换来更高的pCR率。同时，T3分期的患者较T4分期的患者、结肠癌患者较直肠癌患者采用该治疗策略的获益更为明显，因此，对于单免效果不明显的人群，或可以考虑采用免疫联合放疗或化疗的增强策略以提升疗效。这些结果也引发了新的临床思考：最佳的免疫治疗时长是多久？免疫联合较单免是否可以更好地提升获益？
目前，正在进行的II期EA2212研究直接头对头比较了阿替利珠单抗联合化疗与阿替利珠单抗单药在dMMR/MSI-H胃/胃食管癌围手术期的疗效，其主要终点是EFS。该研究有望为该类患者围术期免疫治疗带来指导与参考。
总结与展望
综上所述，胃癌围手术期治疗正迎来深刻变革。MATTERHORN研究的“围手术期FLOT+免疫”方案为可切除胃癌/胃食管结合部癌患者带来了新的希望；而针对dMMR/MSI-H患者，以免疫为基础的治疗策略也成为趋势。然而，未来的研究仍需解决诸多关键问题，例如如何利用生物标志物优化患者筛选、有效管理治疗毒性，以及为不同分期和分子特征的患者确定最佳的个体化治疗模式，以共同推动胃癌治疗进入更精准高效的时代。
排版编辑：肿瘤资讯-AS
苏公网安备32059002004080号
