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消化道肿瘤双周FOLFIRINOX方案FN高风险病例分享｜硫培非格司亭——有效预防FN，护航化疗全程，助力实现PR

06月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

双周FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）为《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023版）》^[1]认定的导致中性粒细胞减少性发热（FN）的高危化疗方案。对于接受此类高强度四药联合方案的消化道肿瘤患者，特别是伴有高龄、既往化疗史等高危因素的个体，FN是导致化疗剂量强度降低、治疗延迟甚至危及生命的主要风险。因此，积极有效的预防策略对于保障治疗的顺利实施至关重要。

本期浙江大学医学院附属第一医院毛晨宇医师分享了一例胰腺癌伴肝多发转移患者，在接受FN高风险的双周FOLFIRINOX方案治疗时，通过一级预防性使用硫培非格司亭，成功避免了FN的发生，保障了化疗的顺利进行并获得了肿瘤部分缓解（PR）。针对该病例的诊治经过，浙江大学医学院附属第一医院阮健教授进行了精彩点评。【肿瘤资讯】特此整理，供读者参考。

毛晨宇

副主任医师，医学博士

浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科
中国抗癌协会肿瘤营养专委会青委委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌专委会委员
中国研究型医院学会肿瘤学专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科青委会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗青委会副主任委
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗青委会副主任委员
浙江省数理医协会肿瘤精准诊治专委会委员兼秘书
从事胃肠道肿瘤、肺癌等实体肿瘤的综合诊治
主持及参与完成多项国家级、省级课题
参与国际多中心及国内多中心的I-IV期新药临床试验

病例分享

基本信息

患者，男性，69岁。
主诉：腹痛1个月余。
现病史：患者因“腹痛1个月余”于2024年7月在当地医院就诊。腹部CT提示：胰腺体尾部肿瘤伴腹腔干、肝总动脉、脾动静脉受累，肝多发转移灶。为求进一步明确诊断及后续治疗，以“胰腺占位”收治我院。
既往史：有高血压病史，长期口服降压药治疗。
家族史：否认肿瘤相关家族史。
查体：神志清，精神可。心肺听诊无特殊。上腹部轻压痛，NRS评分1分，NS（-）。

辅助检查

肺部CT平扫（2024-7-8）：两肺多发实性及磨玻璃结节，部分结节考虑为增殖钙化灶，另有部分结节性质待定。
全腹增强CT（2024-7-9）：胰腺体尾部占位，考虑胰腺癌，伴远端胰管萎缩/扩张，病灶累及腹腔干、肝总动脉及脾动静脉。肝多发低密度灶，转移瘤考虑。腹膜后多发淋巴结增大。
肿瘤标志物：CA199 2897.5 U/mL。
肝脏穿刺活检病理结果（2024-7-11）：2024-7-8行B超引导下肝脏穿刺活检术。结果显示（肝占位穿刺标本）腺癌浸润或转移。免疫组化结果提示胰胆管表型，CK7（+），CK20（-），CDX2（-），MUC-1（+），TTF-1（-），DPC4（+），Hepatocyte（-）。

临床诊断

胰腺癌伴肝多发转移（IV期）

治疗经过

患者入院后确诊为胰腺癌伴肝多发转移（IV期），已失去根治性手术治疗机会。治疗策略定为晚期肿瘤的姑息性治疗，旨在控制肿瘤生长、缓解症状、尽可能延长患者的生存时间。根据胰腺癌诊疗指南，一线治疗方案选用了AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）。在排除了化疗相关禁忌症后，患者分别于2024年7月15日和2024年8月6日接受了两个周期的AG方案化疗，治疗过程基本顺利。完成两周期治疗后进行首次疗效评估，结果提示疾病进展（PD）（图1）。

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图1 AG方案一线治疗前后CT

鉴于一线治疗无效，遂调整抗肿瘤治疗方案。患者于2024年8月28日开始接受二线双周FOLFIRINOX方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）治疗。根据《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023版）》，双周FOLFIRINOX方案本身即属于FN高危化疗方案（FN发生率＞20%）。同时，该患者合并多个增加FN风险的因素：①年龄＞65岁（69岁）；② 晚期恶性肿瘤（胰腺癌伴肝转移 IV期）；③ 既往接受过化疗。综合评估，该患者属于消化道肿瘤FN高危人群，符合FN一级预防的指征。因此，在二线双周FOLFIRINOX方案实施过程中，为确保化疗能够顺利进行，考虑采用硫培非格司亭进行一级预防：在每次化疗结束24小时后，皮下注射硫培非格司亭6mg以预防FN发生。在接受硫培非格司亭预防的FOLFIRINOX方案二线化疗期间，患者未发生III/IV级中性粒细胞减少（表1），亦未出现FN事件。

表1 双周FOLFIRINOX方案二线治疗的血常规检查结果

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二线治疗期间定期复查疗效，观察到的最佳疗效为部分缓解（PR）（图2）。患者顺利完成12周期的FOLFIRINOX方案，并顺利进入到定期复查随访过程中。近期复查，患者的病情仍稳定，未见进展。至今为止生存时间11个月。

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图2 双周FOLFIRINOX方案二线治疗前后CT

诊疗思考

抗肿瘤方案的选择

本例患者诊断为晚期胰腺癌，AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）一线治疗后疾病进展（PD），需要选择有效的二线治疗方案。考虑到患者的一般情况尚可，FOLFIRINOX方案作为目前针对晚期胰腺癌有效的强化疗方案之一，尽管毒副反应相对较大，但对于部分经治患者仍可能带来生存获益，因此被选为本例患者的二线治疗方案。

抗肿瘤治疗期间FN的预防及硫培非格司亭的作用

FOLFIRINOX双周四药联合方案是《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023版）》认定的FN高危化疗方案。既往研究显示，接受FOLFIRINOX、FOLFOXIRI或FOLFOX方案治疗的患者，其III/IV级中性粒细胞减少的发生率可高达50%，FN的发生率亦可达到5.4%，甚至出现过治疗相关的FN导致患者死亡的案例^[2-4]。本例患者作为消化道肿瘤高危人群，叠加多重风险因素，二线再使用双周FOLFIRINOX方案，使其发生FN的风险进一步增高。因此，对此类患者进行积极的FN一级预防是确保治疗安全和顺利进行的关键环节。

我们团队开展的一项针对消化道肿瘤的真实世界研究（RWS）数据显示，在561例接受不同化疗方案的患者中，使用长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）硫培非格司亭进行预防后，总体发生III/IV级中性粒细胞减少的患者比例为9.3%，而FN的发生率仅为0.2%^[4]。尤其值得关注的是，在该研究中，接受FOLFIRINOX方案治疗的患者，无一例患者发生FN。这些数据有力证实了硫培非格司亭在FOLFIRINOX方案应用过程中具有出色的预防FN的作用。

鉴于此，在本例患者接受FOLFIRINOX方案二线治疗时，我们在每个化疗周期结束后24小时给予硫培非格司亭6mg皮下注射进行一级预防。结果显示，患者在二线化疗期间确实未发生明显的中性粒细胞抑制，保障了FOLFIRINOX方案化疗得以按原计划、足剂量顺利实施。这不仅为患者获得肿瘤的部分缓解（PR）创造了条件，更为其后续长达11个月的生存期奠定了坚实基础。本病例揭示了硫培非格司亭在消化道肿瘤双周FOLFIRINOX方案FN高风险患者中的重要作用：即通过为高强度化疗方案提供关键支持，将对FN的有效预防，转化为了治疗效果的提升。

专家点评

阮健

主任医师、医学博士、研究员、博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院

肿瘤内科（一）副主任（主持工作）
浙江省卫生创新人才
广东省杰出青年医学人才
中国抗癌协会青年理事会理事
中国抗癌协会国际交流专委会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会委员、青委副主任委员
浙江省数理医学会循证医学专委会常委

对于接受FOLFIRINOX等高强度双周四药联合方案的消化道肿瘤高危患者而言，其伴随的FN高风险是临床实践中必须妥善管理的关键问题。FN可导致化疗剂量降低、治疗延迟^[1]，从而直接影响患者的远期生存获益。因此，对FN的有效预防是肿瘤综合治疗中的重要组成部分。

硫培非格司亭作为我国自主研发的新一代长效PEG-rhG-CSF，其临床应用价值已在多项研究及《硫培非格司亭临床应用专家共识》^{[1, 4-5]}中得到体现。特别值得强调的是，我们发表了一项多中心、前瞻性、非干预性的真实世界研究，该研究结果充分证实了硫培非格司亭在真实世界临床实践中具有良好的疗效和安全性，能够有效地预防这些患者发生化疗后严重的中性粒细胞减少。值得注意的是，这是国内首个多中心、前瞻性针对消化道中/高危双周化疗方案人群进行的长效G-CSF预防性给药的真实世界研究，增强了国内在消化道肿瘤双周化疗方案预防性使用长效G-CSF的循证证据，为临床医生提供了宝贵的实践依据。具体到双周FOLFIRINOX方案的数据，III/IV级中性粒细胞减少的发生率控制在5.4%，且无FN事件发生^[4]。

本例患者为消化道肿瘤高危患者，在二线治疗中接受了FN高风险的双周FOLFIRINOX方案化疗。因此，临床医生基于相关的指南及共识意见，使用了硫培非格司亭进行一级预防。从治疗经过及血常规检查结果来看，患者的中性粒细胞计数在整个化疗周期中得到了良好维持，更为重要的是未发生FN。这确保了双周FOLFIRINOX化疗方案的足剂量应用和治疗的连续性，使患者能够顺利完成长达12个周期的治疗，并最终获得了PR以及11个月的生存期。这一积极的治疗结局，充分说明了精准的FN风险评估和规范的一级预防对于保障强化疗方案的顺利实施、进而改善患者预后具有重要作用。硫培非格司亭凭借其确切的疗效和良好的安全性，为此类患者的FN管理、实现长期获益提供了可靠选择。

参考文献

[1]《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023版）》.
[2]Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6.
[3]Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817-25.
[4]Mao C, He Y, Xu N, et al. A multicenter, prospective, non-interventional real-world study to assess the effectiveness of mecapegfilgrastim in preventing neutropenia in patients with gastrointestinal cancer. Immun Inflamm Dis. 2024 Aug;12(8):e1348.
[5]马军,秦叔逵,朱军,等.硫培非格司亭临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2020年25卷5期, 461-465页.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
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