晚期肺癌的治疗依赖于全身治疗，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等。免疫检查点抑制剂（ICI）通过抑制免疫抑制信号通路来促进或恢复抗肿瘤免疫反应，是目前广泛使用的免疫疗法。然而，免疫相关不良事件（irAE）或疾病进展（PD）常导致患者停用免疫治疗药物。在治疗方案有有限的情况下，ICI再挑战成为一种潜在可行的策略。近日，广东省人民医院肿瘤医院周清教授团队在肿瘤领域顶刊nature reviews clinical oncology（IF：81.1）发表了一篇综述，全面阐释了ICI再挑战的管理和相关数据，为临床实践提供了重要观点。
专家简介
主任医师，博士研究生导师
广东省肺癌研究所副所长
教育部长江学者特聘教授
国际肺癌研究协会（IASLC）职业发展与奖学金委员会委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省医师协会临床试验专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌多学科综合治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗、靶向治疗耐药机制和克服耐药策略研究方面有深入研究。
科研论文：发表SCI论文100余篇包括Nature Reviews Clinical Oncology(IF=81.1), Nature Medicine(IF=58.7), Annals of Oncology(IF=56.7) , Cancer Cell(IF=48.8), Lancet Oncology(IF=41.6) and Journal of Clinical Oncology(IF=42.1) ，其中第一作者或通讯作者54篇，单篇最高影响因子81.1分，影响因子＞40分总共8篇，影响因子＞20分总共13篇，总影响因子762.3分。
科研获奖：主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目五项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖两项，广东省科学技术奖一等奖三项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项。
PD患者再挑战ICI的定义和分类
分类：癌症免疫治疗学会（SITC）早在2020年即建议将抗PD-(L)1单抗的耐药分为三类：原发性耐药、继发性耐药和治疗中断导致的疾病进展。原发性耐药：ICI治疗开始后≥6周但≤6个月时出现的PD。继发性耐药：ICI治疗后初步观察到临床获益，具体为客观缓解（PR或CR）或病情稳定（SD）持续至少6个月后出现的PD。前两类耐药更常见于临床实践，而第三类即随时停用ICI后出现耐药，这一概念不仅针对因毒性相关原因停用ICI，也针对完成固定疗程后的停药。根据一些探索性研究，SITC指南认为有部分患者能够从ICI再次治疗中获益，PD可能与耐药相关性较小，更类似于因停药时出现的进展，这种情况通常被称为停药进展。
根据研究和现有指南，ICI相关进展可分为两类：耐药进展和停药进展；耐药进展进一步分为原发性耐药进展和继发性耐药进展。根据进展是否发生在停药后12周内或之后，停药进展可分为很可能耐药相关的停药进展和完全停药进展。
相关指南一般建议：在该领域，指南对黑色素瘤和肾癌有相对明确的建议。比如NCCN指南建议，对于既往使用ICI控制病情，但由于停止治疗而PD的黑色素瘤患者，应考虑再次接受ICI治疗。相较而言，NCCN、ESMO、CSCO和SITC等相关肺癌指南主要局限于建议：ICI±化疗用于PD-L1≥1%晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。指南并不明确支持或推荐，在既往接受ICI治疗后PD的NSCLC或小细胞肺癌（SCLC）患者中再行ICI治疗或升级治疗。鉴于ICI在不同癌症中的作用机制相似，且治疗方案有限，对于许多PD患者而言，我们认为在这种情况下再次进行ICI治疗值得考虑，具有一定的临床价值。
irAE之后ICI再挑战的临床管理
ICI治疗是全身给药，因此可能会促进远离原发性肿瘤或转移灶的解剖位置上过度的T细胞活化和/或对非癌症抗原的免疫反应而引发炎症。这种潜在的肿瘤外活性可能导致irAE；这些毒性几乎可以影响任何器官系统，从而引发各种临床症状。相关研究显示，识别最有可能导致肺癌患者停用ICI的irAE，有助于更早、更有针对性地进行临床干预。此外，较详细地描述导致停药的irAE比例，也有助于更精准地制定再次给药方案。
相关指南一般建议：
对于1级irAE，继续使用ICI（某些神经、血液或心脏毒性除外）；对于2级事件，当症状和/或实验室检查结果降至≤1级（对于大多数2级毒性）时，停止ICI并考虑重新给药；3级事件几乎都需要停止ICI，并根据患者的风险/获益情况，讨论是否在症状和/或实验室检查结果降至≤1级后，考虑再次使用ICI；4级事件应永久停止ICI（除使用激素替代疗法控制的内分泌毒性可能除外）。
部分毒性的指南管理或相关建议：
肺部毒性：晚期NSCLC患者ICI相关性肺炎的发病率高于其他恶性肿瘤。各个指南对发生肺炎后ICI再次治疗的建议基本一致：对于影像学检查显示好转的1级肺炎，可考虑再次给予ICI；对于2级事件，待症状缓解至≤1级且停用糖皮质激素后，可考虑再次给予ICI，否则处理原则按3-4级事件的处理原则进行；对于重度或危及生命的肺炎，不考虑再次给予ICI。
血液学毒性：ICI治疗后的免疫相关血液学毒性并不常见，发生率<1%。NCCN指南未提供ICI相关血液学毒性发生后再次给药的指导建议。针对ICI相关血液学毒性，建议采用CSCO和ASCO指南的ICI再挑战建议。
心脏毒性：心肌炎是ICI相关心脏毒性的主要临床表现，具有较高的死亡风险。ICI相关心肌炎是最有可能导致死亡的irAE。目前指南对ICI相关性心肌炎的ICI再挑战都持谨慎态度。SITC指南并未根据CTCAE分级描述ICI相关心血管毒性的管理，也未针对具体的ICI相关心血管毒性提供指导。CSCO和NCCN指南对ICI相关性心肌炎发生后ICI再次给药给出了明确的建议：对于1级心肌炎患者，当症状缓解至基线水平时，可考虑再次给药；对于2-4级心肌炎患者，切勿考虑再次给药。鉴于ICI诱发心肌炎的高死亡风险，建议严格遵循指南建议。
胃肠道毒性：胃肠道毒性通常表现为腹泻和/或结肠炎，是接受ICI治疗患者最常见的irAE之一。当前CSCO、ASCO和NCCN指南均阐述了胃肠道毒性后ICI再挑战的原则，并根据ICI的分类提出了相应的建议。相关指南对接受抗PD-(L)1和抗CTLA-4单抗治疗的患者分别提供了建议，反映了药物相关的胃肠道毒性风险的显著差异。但在临床实践中，抗CTLA4单抗不太可能单独使用。总体而言，关于最初接受抗PD-(L)1单抗治疗患者的ICI再挑战，我们建议ICI再挑战应遵循相应指南，但目前缺乏针对最初接受联合治疗患者ICI再挑战的指南建议。考虑到抗CTLA4单抗在联合治疗中的重要作用并结合SITC指南建议，若有临床理由，建议在抗PD-(L)1单抗成功再挑战之后，可重新启用抗CTLA4单抗。
肝毒性：ICI相关肝毒性患者主要表现为血清丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶水平升高，伴或不伴有胆红素水平的升高。⽬前指南对1、2、4级肝毒性后ICI再挑战的原则基本一致。但对3级肝毒性的建议存在分歧。基于指南和相关病例报告，我们更认可CSCO和NCCN指南提供的建议，即根据患者的风险获益情况，讨论3级肝毒性患者ICI再挑战的可能性。
胰腺毒性：发生率相对较低。SITC和ASCO指南尚未给出对胰腺毒性后的ICI再挑战的具体建议。CSCO和NCCN指南对ICI相关胰腺毒性患者的再挑战提供了指导，并对2、4级胰腺炎给出了相同建议。在3级胰腺毒性的推荐方法上存在差异：CSCO指南建议采用与4级毒性相同的方法，NCCN指南建议采用与2级毒性类似的方法。因此建议临床医生在临床实践中遇到此类情况时，应根据个体患者的风险获益情况考虑是否进性ICI再挑战。
甲状腺毒性：甲状腺功能障碍是ICI相关甲状腺毒性的主要临床表现。⽬前，甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进因发病率高且需要持续治疗，在临床实践中备受关注。相比CSCO和NCCN指南，ASCO和SITC指南更为谨慎。基于⽬前的证据，我们支持遵循CSCO和NCCN指南的建议，无论甲状腺功能减退的程度如何，均应继续进行ICI治疗。
以上总结综述原文中关于毒性管理的部分建议，总体而言，ICI再挑战复发或出现新的irAE常见，但并非普遍现象，在大多数情况下均可控制。此外，在接受一种或多种ICI初始治疗与接受ICI再挑战的患者之间，irAE的发生率和严重程度没有显著差异。ICI再挑战之前，应进行全面的临床评估并密切监测治疗过程，对许多患者而言是可行的。
ICI再挑战的疗效
现有证据表明，ICI再挑战能够持续提供短期临床获益，多项研究报告证实了ORR的改善。但并非所有晚期NSCLC患者都能从ICI再挑战中取得长期获益。筛选出最有可能从ICI再挑战中获益的患者群体是未来研究的重点。
对于耐药进展的患者，多项研究得到了不一致的结论。再挑战前改善患者的体能状态可能是再次提高疗效的方法。PD-L1表达水平作为ICI再挑战的预后价值有待进一步探讨。此外，ICI再挑战和初始治疗之间的时间间隔也可能影响再挑战的有效性，但现有数据有限且结果不一致。不同患者群体再次接受ICI治疗的疗效存在较大差异，如何识别可能从ICI再挑战中的获益人群是亟待解决的问题，决定了未来的诊疗策略和方向。
结 语
对于PD或因irAE而停用ICI的患者而言，ICI再挑战可能是一种有效的治疗策略，但鉴别和区分获益更多的特定人群至关重要。期待未来的临床研究致力于筛选和识别最有可能从ICI再挑战中获益的患者群体。
Tang LB, Peng YL, Chen J, et al.Rechallenge with immune-checkpoint inhibitors in patients with advanced-stage lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Jun 9. doi: 10.1038/s41571-025-01029-7. Epub ahead of print. PMID: 40490476.
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