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【Nature】肿瘤放射配体治疗的现状

06月16日

来源：王一树

外照射放疗（EBRT）是癌症治疗的基石。辐射可杀死癌细胞，但邻近健康组织受到照射可能导致剂量限制性毒性。EBRT的局部照射特性也限制了其治疗播散性疾病的能力。

放射配体治疗（RLT）是新一代放射治疗手段，通过螯合剂将靶向部分与放射性同位素结合，实现对癌细胞的特异性和全身性放射递送，从而解决了EBRT的挑战。RLT还具备诊疗一体化能力，使同一分子靶点可同时用于放射成像和治疗，这有助于患者筛选和疗效监测。

近年来，RLTs已显示出强大的临床特征，目前已成为神经内分泌肿瘤（NETs）和前列腺癌的标准治疗方案的一部分。值得一提的是，RLT药物Pluvicto（Lu-177 vipivotide tetraxetan；诺华公司）2024年全球销售额达14亿美元。

在这一成功的推动下，RLT的开发热潮涌现，包括专注于RLT的生物科技公司不断增多、并购活动增加，以及肿瘤领域的大公司正在构建更深入的RLT管线。在这一发展过程中，我们既看到了通过创新实现差异化的机会，也面临需要解决的挑战。

RLT的差异化机会

RLT领域正在迅速扩展，目前包括两种已获批的新一代疗法，还有67种正在临床开发中。主要趋势包括RLT的两个主要组成部分——放射性同位素弹头和靶向部分的创新，以及使RLT扩展到更广泛的靶点和肿瘤类型。

增强临床特征的放射性同位素创新

RLT的临床特征由其放射性同位素的物理性质决定，包括半衰期和放射性衰变过程中发射的粒子，这些粒子具有不同的辐射能量水平和组织穿透距离。一般来说，更高的疗效与更短距离内更大的能量沉积相关，而更高的安全性则与更短的距离和更快的半衰期相关，这可以最大限度地减少对邻近和全身健康组织的辐射暴露。

目前获批的RLTs（Pluvicto和Lutathera）均使用β粒子发射体镥-177（Lu-177）作为有效载荷。鉴于其有效性，Lu-177是最常用的放射性同位素，占临床阶段RLTs的45%。

图1 | 临床阶段放射配体治疗中使用的放射性同位素
按粒子发射类型分类的放射性同位素，及其相关物理性质、相对临床和操作概况评估，以及在临床阶段放射配体治疗中的应用普及程度。

下一代RLTs正在研究新型放射性同位素，包括α粒子发射体。与β粒子相比，α粒子具有更高的能量和更短的穿透距离，这可能转化为更高的疗效，同时最大限度地减少脱靶毒性。锕-225（Ac-225）是研究性RLTs中领先的α粒子发射体（占临床阶段资产的28%），多种RLTs正在后期试验中，如FPI-2265和RYZ101。然而，Ac-225复杂的衰变链（始于能够产生强烈反冲效应的α粒子发射）可能导致子体放射性同位素从螯合剂中逸出，从而引起脱靶活性。铅-212（Pb-212）是一种较新的α粒子发射体替代品（占临床阶段资产的9%）。与Ac-225相比，它的半衰期更短，衰变链更简单，这可能有助于提高安全性，并允许优化剂量以提高疗效。

铜-67（Cu-67）也正在作为治疗性放射性同位素进行探索，部分用于诊疗应用。与基于Lu-177的RLTs（与镓-68等其他元素一起用于成像）不同，Cu-67可以与元素相同的Cu-61或Cu-64进行最佳配对，从而实现具有一致生物分布和药代动力学的成像和治疗对。铽-161在半衰期和β粒子发射方面与Lu-177具有相似的特征，但也会发射大量的俄歇电子和转换电子。这些低能电子具有极短的组织穿透力，可提供高度集中的辐射，潜在地提高效力，尤其是针对微转移灶。

改善递送的靶向部分创新

靶向部分必须在大小和结合亲和力之间达到最佳平衡，以实现良好的药代动力学，使肿瘤摄取和分布最大化，同时最小化肿瘤外暴露，并与放射性同位素的半衰期互补。

目前获批的RLTs分别使用肽和非肽小分子靶向SSTR2和PSMA。这两类靶向部分在管线中占主导地位，分别占临床阶段资产的33%（肽）和29%（非肽小分子）（图2a）。展望未来，下一代基于肽和其他小分子的RLTs旨在通过适应白蛋白结合结构域（例如BAY3563254，CTT1403）或双靶点结合基序（例如SAR-bisPSMA）来优化肿瘤摄取和保留。

图2 | 按靶向部分、靶点和肿瘤类型划分的临床阶段放射配体治疗
a. 靶向部分
b. 靶点和肿瘤类型
数字和颜色分别代表该肿瘤-靶点对的资产数量和最先进开发阶段；单个资产可在多个肿瘤-靶点对中体现。

除了这些形式外，2000年代获批的早期RLTs中使用的常规抗体仍然是一种选择（占临床阶段资产的17%）。尽管常规抗体以高特异性增加了可寻址靶点的范围，但由于其较大的尺寸和较长的循环时间，它们可能面临肿瘤摄取和毒性挑战。鉴于此，下一代RLTs正在利用工程化蛋白质和抗体衍生物，如小型抗体、抗体片段和纳米抗体（例如AKY-1189、CAM-H2、RAD204）来增强递送并降低毒性风险。

扩展到更广泛的靶点和肿瘤类型

几乎一半的临床阶段资产集中在已经验证用于RLT的两个靶点上：32%的资产靶向前列腺癌中的PSMA，17%的资产靶向NETs和其他SSTR2+肿瘤（如乳腺癌、甲状腺癌和胶质母细胞瘤）中的SSTR2。

然而，该领域正在跨肿瘤类型多样化，RLTs正在针对20多种肿瘤类型的25多个独特靶点进行开发。这些靶点包括在其他模式中验证的靶点（如HER2和FRα），以及尚未被批准疗法解决的探索性靶点（如FAP、GRPR和MC1R）。

需要解决的主要挑战

由于使用放射性同位素，RLT在制造和物流方面面临固有障碍，可能限制其可扩展性和可及性。这些障碍包括起始母体放射性同位素的供应有限、无污染的最终放射性同位素生产的复杂性、鉴于放射性同位素半衰期的“及时”生产和物流需求，以及处理和处置方面的安全考虑。

因此，尽管基于Lu-177的RLTs已商业化，但对起始放射性同位素可用性的需求以及对资本密集型核反应堆的依赖可能会限制Lu-177的可扩展性，特别是如果其应用扩展到早期治疗线和多种癌症类型的更大患者群体时。

RLT设计的创新可能无法完全解决这些问题，因为下一代α粒子发射体也带来了挑战。Ac-225面临供应受限和副产物污染问题；然而，对多种生产策略的持续投资可能会解决这些限制（例如，优化钍-229衰变，寻求镭-226或钍-232等替代起始同位素，利用光核生产）。相比之下，Pb-212使用更容易获得的起始同位素（如钍-228），并且依赖于资本密集度较低的发生器，因此供应挑战较少。尽管如此，Pb-212的技术成熟度仍处于早期阶段，而其短半衰期（10.6小时）需要区域性按需生产，这可能与目前用于短寿命成像放射性同位素（如锝-99m和氟-18）的生产模式相似。

展望

RLTs将外照射放疗的效力与靶向治疗的精确性相结合，为解决多种癌症类型的未满足需求提供了机会。目前有60多种资产正在20多种癌症类型中进行临床试验，并且在放射性同位素和靶向部分方面不断创新，RLTs有望影响NETs和前列腺癌以外的标准治疗。然而，要实现这一潜力，需要生物制药/生物科技公司、供应商、医疗机构和支付方等生态系统的协调努力，以利用先进技术并克服供应、制造和物流方面的复杂性，否则这些复杂性可能会阻碍其可扩展性。

doi: https://doi.org/10.1038/d41573-025-00096-w