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【Cancer Cell】顶刊发布：AI驱动的ADC生物标志物

06月16日

来源：王一树

目前，尚无生物标志物能可靠预测抗体偶联药物（ADC）的疗效。在本期 Cancer Cell 中，发表了一种针对HER2靶向ADC疗效的预测模型，该模型整合了免疫系统成分、激素受体状态、临床分期和HER2+细胞比例。

抗体偶联药物（ADCs）已彻底改变了晚期乳腺癌的治疗。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准ADC用于HER2扩增亚型以及激素受体（HR）阳性亚型患者——对于后者，仅当肿瘤通过免疫组织化学分类为HER2低表达或HER2超低表达时，该批准才有效。此外，这种HER2低表达的批准也适用于三阴性亚型患者，这些均基于DESTINY-Breast03、04和06研究。

然而， ADC伴有严重的、有时甚至是危及生命的副作用。此外，这些药物的高昂成本可能导致某些地区（尤其是中低收入国家）无法报销。对于乳腺癌以及所有考虑使用ADC的实体瘤而言，有效选择接受ADC治疗的患者至关重要。

全球正在努力寻找ADC反应和耐药的生物标志物，这对于评估这些强效但可能有毒性的疗法的风险-收益比至关重要。目前尚未为任何肿瘤类型建立可靠的预测生物标志物。

在本期 Cancer Cell中发布了一项开创性的转化研究，使用计算病理学、单细胞原位空间成像和人工智能驱动建模来探索乳腺癌中ADC的预测生物标志物。他们为HR阳性和HR阴性HER2阳性乳腺癌的不同反应模式提供了新的见解。

图1. 解锁精准医疗：AI驱动的生物标志物预测抗体偶联药物在HER2阳性乳腺癌中的疗效；在2期FASCINATE-N试验中，通过计算病理学、单细胞原位空间成像和AI驱动建模，观察到激素受体（HR）阳性与HR阴性HER2阳性乳腺癌的差异应答模式。在HR阴性肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）水平与病理完全缓解相关；而在HR阳性疾病中，聚集的HER2强阳性肿瘤细胞与非病理完全缓解相关。基于AI的模型结合治疗前常规H&E染色切片的高分辨率数字扫描、免疫组化染色的HER2切片及临床变量，可预测该试验中使用的ADC治疗的疗效。

这项研究的主要优势之一是其全面的多组学方法。通过将DNA和RNA测序与空间分析相结合，作者确定了ADC疗效的不同预测特征，包括 HR阴性肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的作用，以及HR阳性肿瘤中强表达HER2的肿瘤细胞的空间分布。

基于人工智能的预测模型提供了一种潜在工具，可以实现ADC治疗选择的个性化，该模型利用常规预处理H&E染色切片的高分辨率数字扫描以及免疫组织化学染色的HER2切片。随着数字病理学中人工智能的兴起，H&E切片已成为全球病理学实践的核心，其价值日益增加。然而，全数字化病理实验室数量有限，这对这种模型的广泛采用构成了挑战。

此外，该研究强调TILs作为关键预测生物标志物，这与之前的证据一致，即免疫浸润在HER2阳性乳腺癌中具有预后和预测作用。在H&E切片上评估TILs很简单，便于将其整合到全球病理工作流程和指南中。

尽管有其优势，该研究也有局限性。样本量相对较小，尤其是按HR状态分层时，限制了研究结果的稳健性和人工智能模型的通用性。此外，虽然计算病理学是一种很有前途的工具，但与任何生物标志物一样，它需要在独立的、更大的、最好是前瞻性测试的队列中进一步验证。

另一个局限性是该研究专注于SHR-A1811的新辅助单药治疗，这种情况可能无法完全反映未来现实世界中ADC可能在新辅助环境中与其他方案联合使用的实践。此外，尽管作者提出了ADC反应的预测模型，但他们没有深入探索潜在的耐药机制，尤其是HER2通路的改变或免疫逃避策略。此外，该研究缺乏与对照组的直接比较，因此不清楚所确定的生物标志物是ADC特有的还是适用于一般新辅助治疗，特别是考虑到过去的研究已经强调了TILs作为许多新辅助HER2靶向治疗的一般预测标志物的作用。

虽然该研究强调了HR阳性和HR阴性肿瘤之间HER2空间异质性的差异，但它没有阐明这些发现在对照组中是否也成立。这表明，不仅免疫环境（如TILs），而且HR状态都应始终整合到所有ADC治疗的预测模型中，尤其是对于HER2阳性肿瘤。

该研究提供了令人信服的证据，表明 HER2表达的空间异质性会影响ADC疗效，HER2强阳性细胞密度较低的肿瘤反应更好。这与T-DM1的观察结果一致，并且鉴于ADC的作用机制（依赖于足够的靶点表达以实现最佳有效载荷递送），在生物学上是合理的。然而，这一发现的临床意义值得进一步研究，尤其是对于其他靶向HER2的ADC。考虑HER2低表达和HER2超低表达的乳腺癌也将是有趣的，其中ADC如德曲妥珠单抗现在已被批准使用。

总之，本文提供了关于HER2阳性乳腺癌中ADC治疗的空间生物标志物的有价值见解。他们的发现强调了TILs（可通过H&E获得）和HER2空间分布作为反应关键预测因子的重要性，为未来基于生物标志物的治疗分层提供了框架。他们的基于人工智能的预测模型结合了广泛使用的形态学变量（使用H&E切片）和免疫组织化学评估的生物标志物，并整合了诸如分期等现成的临床信息，代表了迈向ADC精准治疗的重要一步。然而，需要在更大的队列中进行进一步验证，并与对照组直接比较，以完善这些预测工具并推进个性化治疗策略。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.020

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