在全球瞩目的2025美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自日本国立癌症中心东医院的Kohei Shitara教授以口头报告形式，重磅发布了全球III期DESTINY-Gastric04研究（LBA4002）的最新结果。该研究旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd）对比雷莫西尤单抗联合紫杉醇（Ram-Pac）在HER2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）二线治疗中的疗效与安全性。研究结果显示，T-DXd显著改善了患者的总生存期（OS），无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）也均有显著提高。该研究结果也同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），为T-DXd在全球范围内成为HER2阳性胃癌/GEJC二线治疗的新标准奠定了坚实基础。【肿瘤资讯】特此整理要点，以飨读者。
胃癌和胃食管结合部腺癌患者中约有15%为HER2阳性，通常定义为IHC 3+或IHC 2+伴ISH阳性。大多数患者在一线基于德曲妥珠单抗的化疗后会经历疾病进展，需要进一步的治疗。虽然T-DXd作为一种抗HER2抗体偶联药物（ADC），在日本和韩国进行的DESTINY-Gastric01试验中，在三线或更晚线治疗中对比化疗显著改善了OS。随后的单臂DESTINY-Gastric02研究也显示，T-DXd在非亚洲人群二线治疗中表现出相似的活性，这促使T-DXd在多个国家获得监管批准。然而，目前尚未有随机研究将T-DXd与雷莫西尤单抗联合紫杉醇（Ram-Pac）进行比较，后者是另一种全球范围内广泛使用的二线治疗方案，无论HER2状态如何。
因此，DESTINY-Gastric04研究作为一项全球性、随机、开放标签的III期临床试验，旨在直接比较T-DXd与Ram-Pac在HER2阳性GC/GEJC二线治疗中的疗效和安全性。
研究设计与终点
该研究共筛选了1000余名患者，最终有494名符合条件的HER2阳性GC/GEJC患者被随机分配至两组：试验组接受T-DXd（6.4 mg/kg，每三周一次），对照组接受Ram-Pac。入组患者必须在一线德曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展，并进行中心或局部HER2状态再活检确认。研究期间不计划交叉治疗，但患者在研究治疗结束后可接受医生选择的后续治疗（图1）。
随机化分层因素包括HER2状态（IHC 3+ vs. IHC 2+/ISH+）、地理区域（亚洲 vs. 非亚洲）以及一线治疗的无进展生存期（TTP）。
主要终点：总生存期（OS）。
次要终点：研究者评估的无进展生存期（PFS）、确认的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。患者报告结局（PROs）作为探索性终点进行评估。
研究计划招募490名患者，以观察339个OS事件，并预期OS的风险比（HR）为0.70。在完成入组和发生237个OS事件（对应70%计划OS事件）后进行了一次中期分析。数据截止日期为2024年10月，中期分析的OS显著性阈值为P值0.0228。
T-DXd显著延长OS，刷新二线治疗最长中位生存期
主要终点OS：显著改善，长期获益显现
截至数据截止，两组约有18%的患者仍在接受治疗。基线特征在两组间平衡良好，其中约40%为亚洲患者，超过80%的患者为IHC 3+，约15%的患者曾接受过既往的免疫检查点抑制剂治疗（图2）。
在研究治疗结束后，约半数患者接受了后续抗癌治疗。Ram-Pac组接受后续抗癌治疗的患者更多，其中21%的患者接受了T-DXd治疗。
OS结果显示，T-DXd组的生存曲线从早期就开始分离，且这种差异在整个随访期间得以维持。T-DXd组的中位OS为14.7个月，而Ram-Pac组为11.4个月，T-DXd组延长了3.3个月（图3）。Kohei Shitara教授强调，这可能是全球二线III期研究中观察到的最长的中位生存期。OS的风险比（HR）为0.70，P=0.0044，低于预设的显著性阈值（0.0228）。因此，本研究达到了主要终点，显示T-DXd显著改善了OS。
一年生存率方面，T-DXd组为58%，Ram-Pac组为49%。两年生存率方面，T-DXd组为29%，Ram-Pac组为14%，提示T-DXd具有长期生存获益。
敏感性分析进一步证实OS获益
为了调整后续治疗对生存期的影响，研究进行了预设的OS敏感性分析。在对后续抗癌治疗进行审查后，OS的HR为0.64（图4）。在通过RPSFT分析调整Ram-Pac组后续接受HER2 ADC治疗的影响后，OS的HR为0.67。这些结果与主要分析一致，进一步证实了T-DXd的生存优势。
OS亚组分析：获益广泛且一致
OS获益在大多数亚组中均得以维持。尽管IHC 2+患者样本量较小，但其HR低于IHC 3+患者。亚洲患者对照组的中位OS长于其他地区，这可能与亚洲地区后续T-DXd的使用有关。然而，OS的HR在所有区域亚组中均倾向于T-DXd（图5）。
PFS和ORR均显著改善
PFS：显著延长无进展生存期
研究者评估的PFS作为次要终点，也显示出显著优势。PFS曲线同样显示早期分离，并持续维持差异。T-DXd组的中位PFS为6.7个月，Ram-Pac组为5.6个月（HR=0.74，P=0.0074）。一年PFS率分别为23%（T-DXd）和14%（Ram-Pac）（图6）。
PFS获益在所有亚组中也得到了维持，PFS的HR在HER2状态和地理区域上几乎相似。
ORR与DoR：显著提升缓解率和缓解持续时间
T-DXd组的客观缓解率（ORR）显著高于Ram-Pac组。研究者评估的确认ORR为44%（T-DXd）对比29%（Ram-Pac），T-DXd组的ORR提高了15%（图7）。
缓解持续时间（DoR）方面，T-DXd组也更长。中位DoR为7.4个月（T-DXd）对比5.3个月（Ram-Pac），T-DXd组在6个月时仍有超过20%的患者持续缓解。疾病控制率（DCR）也更高。
安全性可控，未见新的安全信号
两组间严重不良事件（SAE）的发生率相似（图8）。因治疗相关不良事件（TRAEs）导致治疗中止的比例，T-DXd组为12%，Ram-Pac组为13%。两组治疗相关死亡率均低于2%。
T-DXd常见毒性包括疲劳、骨髓抑制和胃肠道毒性。Ram-Pac常见毒性包括骨髓抑制、疲劳、周围神经病变和高血压。
经独立裁定，T-DXd组有14%的患者发生间质性肺病（ILD）和肺炎，但大多数为1级和2级事件，仅1例患者出现3级ILD，无4级和5级事件。相比之下，Ram-Pac组有3例患者出现3级或更高级别的ILD，包括1例5级事件。左心室射血分数（LVEF）降低在两组中均罕见，且无明显差异。
患者报告结局（PROs）方面，根据EQ-5D-5L和FACT-Ga胃癌亚量表评估，研究期间患者生活质量保持稳定，两组间具有可比性（图9）。
排版编辑：肿瘤资讯-Kingsley
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