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十邑论坛第298期 | 阴性试验的价值：从ASCO GI解读中探寻科学进步

06月10日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛带来的是来自Fox Chase癌症中心的Namrata（Neena）Vijayvergia教授在ASCO GI大会分享的关于阴性试验如何也能促进科学进步的重要研究。【肿瘤资讯】特邀三明市第二医院杨兰芳教授进行相关研究解读。

杨兰芳解读

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杨兰芳

主治医师、医学硕士

三明市第二医院肿瘤科主治医师

在癌症治疗领域，临床试验的进展是推动治疗创新的关键力量。尽管许多研究面临着挑战和失败，它们仍为我们提供了宝贵的经验和反思机会。特别是在胰腺癌和胆囊癌这类难治性疾病的研究中，精准治疗和新疗法的探索仍然是当务之急。

PRECISION PROMISE研究：胰腺癌的创新探索

PRECISION PROMISE研究旨在探索pamrevlumab联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇对转移性胰腺癌的疗效，尽管最终未能显著改善患者预后，但其创新设计为未来癌症研究提供了宝贵经验。Pamrevlumab是一种结缔组织生长因子抗体，能通过抑制胰腺癌细胞外基质的沉积，从而“松动”肿瘤周围的基质，理论上让化疗药物更易渗透，抑制癌细胞生长。尽管早期临床试验显示联合治疗能够提高局部晚期胰腺癌的二次切除率，但其疗效与常规治疗差异不大。

该研究的创新之处在于其设计和实施方式。首先，研究采用了新颖的贝叶斯设计，不同于传统的频率学派设计，贝叶斯设计从先验信息开始，实时更新数据，灵活调整研究假设，这种方法能够加速新药开发，但其高复杂性和高成本使得实施具有挑战性（图1）。此外，研究允许一线和二线患者同时参与，并提供了两个标准治疗对照组，患者可以选择吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇或FOLFIRINOX方案，且如果一线治疗失败，患者可转组接受其他治疗，这种设计接近真实临床实践。

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图1. PRECISION PROMISE研究设计

患者权益组织的参与是该研究成功的关键之一，促成了惊人的入组率。在一年半的时间里，研究完成了高峰期入组，每月有40~54名患者参与。研究还收集了大量生物样本，约50%的患者提供了配对活检样本，这一突破为未来精准医疗和生物标志物的研究奠定了基础。

尽管pamrevlumab联合治疗未能比标准治疗改善疗效，且实验组的总生存期数值低于标准组，但该研究强调了充分数据积累和多组精准试验的重要性。总体而言，PRECISION PROMISE研究为临床试验设计提供了宝贵经验，尤其是在贝叶斯设计和一线、二线患者同时纳入方面的创新。尽管该研究未改变当前标准治疗，但它明确指出，胰腺癌治疗的关键在于进行多组精准试验，贝叶斯设计可能是加速新药开发的有效工具。未来的研究应关注靶向机制和联合用药策略，如将PEGPH20与免疫疗法结合，以及探索NRG1和HER3轴对KRAS G12D药物敏感性的影响，以期将这些创新应用于临床，造福更多患者。

ACCELERATE试验：胆囊癌的辅助治疗挑战

ACCELERATE试验是一项评估辅助放化疗在胆囊癌患者中效果的临床研究，尽管胆囊癌在全球较为罕见，但一些地区（如印度北部）发病率较高，这为该研究在印度进行并纳入200名患者提供了背景。即便进行根治性切除，胆囊癌的5年生存率仍然只有约20%，凸显了改进辅助治疗的迫切需求。

目前，已有一些III期临床试验对胆管癌或胆道癌的辅助治疗结果呈阳性，如BILCAP试验（基于氟尿嘧啶）和PRODIGE-12试验（采用吉西他滨为基础药物）。SWOG 0809作为单臂II期研究，发现吉西他滨和奥沙利铂化疗后序贯放化疗在胆囊癌中的2年总生存率为65%，表明放疗可能对R1切除（切缘阳性）患者有积极影响（图2）。

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图2. SWOG 0809研究结果

ACCELERATE试验是首次专门针对胆囊癌进行的随机研究，尽管计划纳入200名患者，最终只纳入了94名。患者被随机分为两组：标准治疗组接受吉西他滨联合奥沙利铂化疗，实验组则在化疗后接受放化疗。研究的主要终点为无复发生存期（RFS）（图3）。

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图3. ACCELERATE研究设计

研究结果显示，辅助放化疗未显著改善疗效。无论是无复发生存期还是总生存期，两组之间均未观察到显著差异（图4）。此外，研究分析还揭示了组间差异。化疗组患者接受的化疗周期数远多于放化疗组，而放化疗组中III期和淋巴结阳性等高分期患者的比例较高，导致了基线的不平衡。多变量分析进一步表明，疾病扩散程度越广、化疗剂量越小，总生存率和无复发生存率越差。尽管放化疗组的疾病分期较高，但由于放疗可能导致化疗剂量减少，最终影响了疗效。这个结果表明，全身治疗对全身扩散风险高的疾病至关重要。

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图4. ACCELERATE研究结果

虽然ACCELERATE研究未能达到预期，但其为在资源有限环境下进行胆囊癌临床试验提供了宝贵经验。尽管存在统计效力不足、缺乏分层及组间不平衡等局限性，且未能与西方国家标准的卡培他滨单药辅助治疗进行比较，但其结果明确表明，辅助放化疗并未改变胆囊癌的标准治疗。未来研究应继续以化疗为主，并加速针对胆囊癌的靶向研究，特别是应用在转移性胆囊癌中取得突破的靶向药物于辅助治疗中。这一经验为未来研究方向的调整提供了重要启示。

总而言之，这两项阴性试验诠释了科学研究中“从失败中学习”的重要性。它们不仅提供了宝贵的临床数据，更在试验设计、患者参与、统计方法创新等方面展现了前瞻性。通过审视这些未达预期的结果，研究人员能够更清晰地认识到当前治疗的局限性，并据此调整策略，推动精准医疗和靶向治疗的发展，最终为患者带来更有效的治疗方案。

责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong