胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是致死率最高的恶性肿瘤之一，其五年生存率不足10%。自2005年以来，STUPP方案（放疗+同步和辅助替莫唑胺[TMZ]）一直是新诊断胶质母细胞瘤（nGBM）的标准治疗方法。然而，患者的中位总生存期（mOS）改善有限，徘徊在14.6个月左右，因此，开发更有效的疗法迫在眉睫。
血管生成在GBM的进展中扮演着关键角色。安罗替尼（Anlotinib）是一种多靶点的抗血管生成抑制剂，主要作用于VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、PDGFRα/β和c-Kit等靶点，具有广泛的抗血管生成活性。将安罗替尼与STUPP方案相结合，可能增强对疾病的控制，以满足当前未被满足的医疗需求。基于此，中山大学肿瘤防治中心陈媛媛教授团队开展的一项多中心、双盲、随机II期临床试验探索了STUPP方案联合或不联合安罗替尼治疗nGBM的疗效和安全性，该研究结果入选了2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的重磅摘要（LBA，摘要号：LBA2000），并由陈媛媛教授进行口头汇报。【肿瘤资讯】整理了其中精华内容，以飨读者。
研究背景
标准STUPP方案对nGBM的疗效有限。安罗替尼是一种靶向肿瘤血管生成和增殖的多靶点抑制剂，在先前的单臂试验（NCT04119674）中显示出有前景的无进展生存期（PFS）。这项多中心、双盲、随机II期试验（NCT04959500）旨在评估STUPP联合安罗替尼与STUPP联合安慰剂的疗效。
研究方法
入组患者
该研究招募了18-75岁、ECOG体能状态评分为0-2分、IDH野生型的nGBM患者。其他入组标准包括患者未接受过系统治疗，并在术后4至6周内入组。
治疗方案
198例患者经过筛选，最终153例符合条件的患者以1:1的比例被随机分配至试验组（安罗替尼组）和对照组（安慰剂组）。
安罗替尼组 (n=77): 接受安罗替尼（服药两周，停药一周）联合STUPP标准方案（放疗[54-60 Gy]+同步替莫唑胺，后接替莫唑胺辅助治疗）。
安慰剂组 (n=76): 接受安慰剂联合STUPP标准方案。
研究终点
主要终点: 由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。
次要终点: 包括总生存期（OS）、研究者（INV）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及安全性。
分层因素: MGMT启动子甲基化状态和手术切除范围。
统计方法：目标样本量为150例（110个PFS事件），在双侧alpha水平为5%的情况下，具有80%的效能检测0.58的风险比（HR）。疗效在意向治疗人群中采用Kaplan-Meier估计和log-rank检验进行分析，ORR的95% CIs通过精确二项式方法计算。
研究结果
本研究共随机分配153例患者，其中77例患者在安罗替尼组，76例患者在安慰剂组。基线特征均衡。在安罗替尼组和安慰剂组中，中位年龄分别为55.4岁和55.1岁，64例和62例患者的ECOG PS为0-1，MGMT甲基化率分别为32.47%和31.58%。所有患者均为IDH野生型GBM。
中位随访时间
安罗替尼组：27.53个月（95% CI 25.46, 29.93）
安慰剂组：31.05个月（95% CI 26.25, 32.72）
IRC评估的中位PFS
安罗替尼组：9.89个月（95% CI 9.10, 11.56）
安慰剂组：5.85个月（95% CI 3.58, 7.69）
HR：0.59 (95% CI 0.42, 0.85）, p = 0.0018
这表明安罗替尼将疾病进展的风险降低了41%。研究者评估的PFS也显示出一致的结果，安罗替尼组为12.45个月，安慰剂组为8.08个月（HR=0.57）。
IRC评估的ORR
安罗替尼组：16.88%（95% CI 9.31, 27.14）
安慰剂组：5.26%（95% CI 1.45, 12.93）
p = 0.0220
IRC评估的DCR
安罗替尼组：50.65%
安慰剂组：32.89%
p = 0.0263
IRC评估的OS
对于总体人群，OS数据尚未成熟（HR=0.95）。然而，研究在MGMT启动子甲基化的患者亚组中观察到了显著的OS获益。安罗替尼组的中位OS超过36个月，而安慰剂组为17.97个月（HR=0.31）。
安全性
该联合治疗方案的耐受性良好。安罗替尼组的3级及以上与治疗相关的严重不良事件（SAEs）发生率为11.7%，安慰剂组为6.6%。
安罗替尼组与安慰剂组最常见的3级及以上的血液学毒性反应包括血小板减少症（7.79% vs 1.32%）、中性粒细胞减少症（6.49% vs 3.95%）、淋巴细胞计数减少（6.49% vs 7.89%）、白细胞计数减少（6.49% vs 2.63%）。
高血压是与安罗替尼相关最常见毒性反应，3级及以上高血压在安罗替尼组的发生率为5.2%。
研究结论与局限性
这项II期试验表明，在nGBM患者中，将安罗替尼加入标准STUPP方案可显著改善PFS。尤其对于MGMT启动子甲基化的患者，观察到了显著的OS获益。该联合疗法的安全性可控，不良事件可管理。此外，安罗替尼的口服剂型为患者提供了便利，有改善生活质量的潜力。
本研究的主要局限在于，这是一项样本量有限的II期研究，且研究人群仅限于中国的医疗中心，可能影响结果的普适性。另外，研究过程中COVID-19大流行可能对患者疾病进展后的治疗产生了影响，从而可能对OS结果造成干扰。
1.Stupp R, Mason W P, Van Den Bent M J, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J]. New England journal of medicine, 2005, 352(10): 987-996.
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