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2025 ASCO丨点燃“免疫冷区”：基于替雷利珠单抗的创新三联疗法为局部晚期直肠癌患者带来保肛与治愈新希望

06月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在免疫治疗迅速发展的当下，微卫星稳定（MSS）/错配修复功能完整（pMMR）局部晚期直肠癌（LARC）因“免疫冷”特性，对免疫干预不敏感，传统新辅助放化疗（CRT）疗效亦有限。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首都医科大学附属北京友谊医院张忠涛/姚宏伟教授团队发布一项前瞻性II期研究，创新性地将CRT与PD-1抑制剂替雷利珠单抗与免疫增强剂胸腺法新进行联合，旨在激活多重免疫机制，重塑肿瘤微环境。研究结果令人振奋：完全缓解（CR）率达40%，客观缓解率（ORR）为85%，且100%实现保肛，毒性可控，安全性良好，展现出强大的治疗潜力。

【肿瘤资讯】特别报道该研究成果，并邀请张忠涛教授及其团队成员姚宏伟教授、白志刚教授，分别从治疗策略、外科转化意义与安全性机制等维度进行深入点评。

本期特邀专家——张忠涛教授

张忠涛教授

北京友谊医院

主任医师、教授、博士生导师
首都医科大学附属北京友谊医院副院长
国家消化系统疾病临床医学研究中心副主任
普外分中心主任
首都医科大学普通外科学系主任
中华医学会外科分会副主任委员，兼结直肠外科学组组长
中国医师协会外科医师分会副会长
国家卫健委能力建设和继续教育外科学专家委员会副主任委员

本期特邀专家——姚宏伟教授

姚宏伟教授

北京友谊医院

主任医师，教授，博士生导师
首都医科大学附属北京友谊医院（国家消化系统疾病临床医学研究中心）普通外科
胃肠外科主任，主任医师 / 教授 / 博士生导师
首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗与研究中心副主任
中华医学会外科学分会-结直肠外科学组学组委员兼秘书
中华结直肠外科学院学术委员兼秘书长
欧洲结直肠病学会（ESCP）全球影响力委员会委员
美国结直肠外科医师学会（ASCRS）荣誉会员
《中华外科杂志》,《中国实用外科杂志》,《中华胃肠外科杂志》,《中华消化外科杂志》,《Disease of Colon ＆ Rectum》等杂志编委

本期特邀专家——白志刚教授

白志刚教授

北京友谊医院

首都医科大学附属北京友谊医院普外中心主任医师，副教授，硕士研究生导师

北京抗癌协会第九届理事会理事

中国医师协会外科学分会MDT专业委员会委员
中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会委员
北京医学会肿瘤学分会委员，北京医师协会肿瘤专业专家委员会委员
北京癌症防治协会消化道肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
长期从事消化系统恶性肿瘤，主要包括胃、肠、肝、胆、胰腺恶性肿瘤的化学治疗、靶向治疗、免疫治疗及临床基础研究

研究介绍

背景

新辅助放化疗目前是微卫星稳定（MSS）/错配修复功能完整（pMMR）局部晚期直肠癌（LARC）患者的标准治疗策略。本研究旨在探索非特异性（胸腺法新）和特异性（替雷利珠单抗）肿瘤免疫治疗联合放化疗治疗MSS/pMMR LARC中的安全性和有效性。

方法

本研究为开放性、前瞻性、多中心、单臂II期临床试验。评估新辅助放化疗联合胸腺法新和替雷利珠单抗治疗MSS/pMMR LARC的疗效和安全性。连续纳入中国两家中心肿瘤远端距离肛缘≤10 cm的II/III期MSS/pMMR LARC患者（cT3~4aN0M0和cT1~4aN1~2M0），ECOG体力状态评分0~1。患者接受新辅助放化疗（50Gy/25次，2Gy/次，5天/周，共5周；联合卡培他滨850~1000 mg/m2，bid，po，5天/周，第1~5 天，共5周）、胸腺法新（4.8 mg，biw，ih，第1~11周的第1天和第4天）及3个周期的替雷利珠单抗（200 mg，iv，gtt，q3w，第2、5和8周）。新辅助治疗后的辅助治疗方案没有统一规定，由临床经验决定。主要终点为完全缓解（CR）率，定义为新辅助治疗后达到临床完全缓解（cCR）或全直肠系膜切除术（TME）后达到病理完全缓解（pCR）。关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、保肛率和治疗相关不良事件（TRAE）。详见图1。

图片6.png

图1. 研究设计

结果

2024年2月至2024年8月，共筛查25例患者，其中有3例因T4b和dMMR被排除。入组的22例患者中，最终有20例完成新辅助治疗，2例未完成。中位年龄为67.5岁（36~74岁），肿瘤距肛缘中位值为6.0 cm（3.5~8.5 cm）。

疗效

保肛率达100%。CR、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）率分别为40.0%（8/20）、45.0%（9/20）和15.0%（3/20），ORR为85.0%（17/20）。截至2024年12月31日，无事件生存（EFS）率为100%（20/20），中位随访时间为18.57周（6.86~31.86周）。见表1。

表1. 疗效结果图片7.png

安全性

1例（5%）患者出现3级TRAE（白细胞减少和中性粒细胞减少），15例（75.0%）患者出现1~2级TRAE。

结论

新辅助放化疗联合胸腺法新和替雷利珠单抗在MSS/pMMR LARC患者中显示出良好的抗肿瘤活性，且毒性可控。本研究提示该联合方案有望成为MSS/pMMR LARC患者的潜在治疗策略。

专家点评

张忠涛教授：我们开展这项II期研究，是为了寻找一种更有效的MSS/pMMR LARC新辅助治疗策略。新辅助放化疗作为MSS/pMMR LARC新辅助治疗的标准治疗方案，pCR率仍具有较大提升空间，MSS/pMMR肠癌长期以来被视为“免疫冷”肿瘤，单纯的免疫治疗疗效非常有限，有研究显示胸腺法新可以通过激活TLR7/SHIP1信号通路，参与调节巨噬细胞的“胞葬作用”使肿瘤相关巨噬细胞由M2型向M1型转变，从而增强抗肿瘤作用。同时，目前已有多项研究提示新辅助放化疗联合免疫治疗可获得更高的pCR。这为胸腺法新与化疗和（或）PD-1/PD-L1等肿瘤免疫治疗的联合应用提供了理论基础。

我们尝试将新辅助放化疗（CRT）与PD-1抑制剂替雷利珠单抗和胸腺法新联合，目标是通过多重机制激活免疫系统，提升疗效：CRT诱导免疫原性细胞死亡；胸腺法新增强免疫功能；替雷利珠单抗则作为中国本土研发、临床数据成熟的PD-1抑制剂，通过特异性阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞抗肿瘤功能，提升免疫反应，力求将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

结果显示：CR率高达40%，ORR为85%，中位随访18.6周时EFS达100%。这一结果对于传统治疗效果受限的MSS/pMMR患者群体而言具有重要突破意义，替雷利珠单抗在其中发挥了关键的免疫激活作用。未来仍需在更大样本量的随机对照研究以及更长期的随访中进一步验证其疗效，并结合生物标志物识别最适合该方案的患者，推动精准治疗的发展。

姚宏伟教授：考虑到研究入组的全部是肿瘤距肛缘≤10 cm的患者，而这类中低位直肠癌通常面临极高的永久性造口风险，因此直肠癌患者对于直肠和肛门功能保留具有强烈需求，本研究采用CR率作为主要研究终点，兼顾了新辅助治疗后手术患者的获益以及器官保留的获益，该研究中采用的联合治疗方案在实现显著肿瘤降期、提升cCR方面展现出强大能力，CR率40%令人鼓舞，同时实现了100%的保肛率，研究成果尤其具有现实意义，使更多患者获得保肛机会。这一手术层面的改善，正是基于新辅助阶段肿瘤充分缩小，病理反应增强的基础之上。而替雷利珠单抗在该方案中作为核心免疫激活药物，联合胸腺法新与CRT后明显提升T细胞浸润和抗肿瘤能力，从而为肿瘤的降期创造了条件。这种转化效果的实现还依赖于多学科团队（MDT）的高效协作，包括外科、内科、放疗科、影像科、消化内镜和病理科等科室的肿瘤多学科力量共同制定治疗路径；有专业医生和团队密切随访患者；能够与患者充分沟通和知情同意，做到医患共决策。若未来研究持续验证这一成果，该治疗模式有望推动LARC治疗从“以手术为中心”迈向“以器官保留为中心”。

白志刚教授：我们设计这套三联方案时，安全性是一个重要考量点。令人欣慰的是，联合治疗的毒性可控，仅1例（5%）出现3级不良反应（白细胞及中性粒细胞减少），大多数为1~2级轻度不良反应，患者整体耐受性良好。这对于一个结合放化疗与双免疫调节剂的三联方案来说，是非常难得的。

从机制角度看，CRT为免疫介入打开窗口，胸腺法新提升基础免疫反应，而替雷利珠单抗则精准“释放”T细胞功能，三者协同构建了一个高效抗肿瘤的免疫环境。在众多的免疫检查点抑制剂中，我们的研究之所以选用了替雷利珠单抗，是因为它不仅作为本土PD-1药物有成本优势，更重要的是，其在实体瘤治疗中积累了丰富的数据，作用机制明确，药代特性稳定，为复杂方案的实施提供了可靠保障。研究中观察到的高缓解率说明这一组合成功改善了肿瘤微环境，拓宽了免疫治疗的适用边界。

下一步我们希望结合转化研究，深入挖掘可预测疗效的生物标志物，并优化剂量、给药顺序，推动该方案向临床转化。

参考文献

1. Wei YT, Wang XR, Yan C, et al. Thymosin α-1 Reverses M2 Polarization of Tumor-Associated Macrophages during Efferocytosis. Cancer Res. 2022;82(10):1991-2002.
2. Yang ZY, Wu S, Gao JL, et al. Safety and efficacy evaluation of neoadjuvant chemoradiotherapy plus thymalfasin and tislelizumab for treating MSS/pMMR locally advanced rectal cancer. 2025 ASCO, abstr 3587.

责任编辑：QTT
排版编辑：王姝雅

06月08日

尚瑞国

鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科

近期关于替雷利珠单抗的研究报道很多，信迪利单抗的报道很少，但临床上还是应用信迪利单抗的比较多。

06月08日

戴红

首都医科大学附属北京朝阳医院 | 肿瘤科

从机制角度看，CRT为免疫介入打开窗口，胸腺法新提升基础免疫反应，而替雷利珠单抗则精准“释放”T细胞功能，三者协同构建了一个高效抗肿瘤的免疫环境。

06月08日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

胸腺法新可以通过激活TLR7/SHIP1信号通路，参与调节巨噬细胞的“胞葬作用”使肿瘤相关巨噬细胞由M2型向M1型转变，从而增强抗肿瘤作用