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【前沿进展】ctDNA清除可作为接受TKI治疗晚期NSCLC患者疗效改善的早期指标

06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为一种新型生物标志物，有望改变癌症治疗现状，加速新型抗癌药物的审批。FDA制定的一份指南草案指出，ctDNA在肿瘤药物研发中的应用提供了重要作用，包括其作为临床试验早期终点的潜力。近期开展的一项研究旨在评估ctDNA水平变化与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）之间的相关性，并探讨了ctDNA清除作为疗效早期指标的潜力。

8项临床研究综合分析：探索ctDNA作为早期疗效指标的作用

肿瘤治疗领域的快速发展催生了对新型、更早终点事件的需求，以支持新兴疗法的开发。FDA可能会根据能够合理预测临床获益的早期终点事件，通过加速审批流程批准新疗法，使重症患者能够及时获得满足需求的新型疗法。目前，实体瘤治疗的早期临床终点主要通过RECIST1.1标准评估的放射学反应，以确定最佳应答或PFS或OS。然而，使用RECIST评估放射学反应具有局限性（尤其对于靶向或免疫疗法而言），例如需要集中独立审查，需要重复测量并暴露于放射线，评估不可测量病灶的挑战性等。随着新技术的发展，目前有机会识别和验证可提供更早、更全面的治疗反应评估的其他终点。

此项研究共纳入8项临床试验，共940例接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的生物标志物阳性晚期NSCLC患者。研究评估了基线时和治疗期间ctDNA检测与OS/PFS的相关性。

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图1 流程图

主要结果

ctDNA水平变化及其与临床结果的相关性：

本研究中ctDNA指标基于从基线（T0）到10周（T1）时的ctDNA水平变化。根据先前的研究和经验，研究者预先确定百分比变化类别如下：“下降”（下降>50%）、“上升”（上升>20%）和“中等”（所有剩余患者）。后续引入了第四个类别“从未检测到”（nondetected，ND）。在T0时检测到（detected，D）ctDNA（任何水平）而在T1时变为ND（即清除）的患者被纳入“下降”类别（n=260/501），T0时ctDNA为ND而在T1时为D的患者被纳入“上升”类别（n=5/501）。

从未检测到、清除和持续检测到ctDNA的生存曲线明显分开，且具有统计学差异（图2A和B）。具体而言，从未检测到ctDNA的患者具有最佳OS[D/ND vs ND/ND，校正HR（HR）=2.95，P<0.001；D/D vs ND/ND，HR=6.25，P<0.001和PFS（D/ND vs ND/ND，HR=2.11，P<0.001；D/D vs ND/ND，HR=3.21，P<0.001）。在治疗前检测到ctDNA的患者中，与持续性检测到ctDNA的患者相比，ctDNA清除的患者0S和PFS有所改善（OSHR=2.12，P<0.001；PFSHR=1.52，P=0.002；图2）。与基线ctDNAND患者相比，基线时检测到ctDNA（即不考虑T1ctDNA水平）患者的预后较差（HR=4.16，P<0.0001和HR＝2.16，P<0.0001）。

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图2 根据不同ctDNA检测类别绘制的OS和PFS Kaplan-Meier曲线

ctDNA检测类别与早期RECIST检测的相关性：

首次RECIST评估与OS或PFS之间没有明显关联（分别为HR=1.21，P=0.254和HR=0.96，P=0.728；图3）。

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图3 根据首次RECIST测量的影像学缓解情况，绘制OS和PFS的KaplanMeier曲线

随后研究者评估了早期RECIST应答是否可作为ctDNA检测分类的补充，从而改善与长期疗效的相关性。对于ctDNA清除或从未检测到ctDNA的患者，早期RECIST疗效分类（应答者与无应答者）并未提供与OS相关的额外预后信息（ND/ND，HR=0.95，P=0.917；D/NDHR=0.91，P=0.675），与PFS的相关性类似（ND/ND，HR=0.80，P=0.373；D/NDHR=0.94，P=0.670，图4）。

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图4 根据放射影像学疗效和ctDNA检测类别综合绘制的OS和PFSKaplan-Meier曲线

结论

此项研究纳入940例接受TKI治疗的生物标志物阳性的晚期NSCLC患者，并在多项指标上得到较统一的结果。ctDNA检测类别与疗效之间的相关性似乎在很大程度上独立于早期影像学反应。此项分析根据检测结果涵盖了所有致癌驱动基因。

研究表明，对于接受TKI治疗的致癌基因驱动阳性晚期NSCLC患者，治疗开始后10周内ctDNA清除与OS和PFS改善相关。与既往研究结果一致，并表明治疗期间ctDNA水平的变化与临床获益相关。未来开展的前瞻性试验应预先设定的疗效阈值并评估疗效，以提升ctDNA作为早期终点的实用性。

参考文献

Andrews HS, Zariffa N, Nishimura KK, et al.ctDNA Clearance as an Early Indicator of Improved Clinical Outcomes in Advanced NSCLC Treated with TKI: Findings from an Aggregate Analysis of Eight Clinical Trials. Clin Cancer Res. 2025 Apr 22:OF1-OF11. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-3612. Epub ahead of print. PMID: 40261185.

审批编号：CN-159899 有效期至：2025-08-16

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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