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【前沿进展】探索EGFR突变NSCLC耐药的RTK融合耐药机制

06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的获得性耐药是临床挑战之一。EGFR突变NSCLC耐药后会出现通路再激活、旁路信号通路激活以及与信号通路无关的多种耐药机制，从而使得肿瘤细胞逃避酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的抑制作用。据文献报道，RET、ALK和FGFR3等受体酪氨酸激酶（RTK）的融合可介导EGFR-TKI耐药，但由于这些融合变异较为罕见以及疾病的异质性，目前暂无前瞻性临床试验评估相应靶向治疗的疗效和获益。近日，一项回顾性研究探索了EGFR突变NSCLC耐药后出现RTK融合变异的图谱特征及临床疗效。【肿瘤资讯】整理相关内容，以飨读者。

回顾性研究探索EGFR突变NSCLC耐药后RTK融合机制

研究者查询了多家医疗中心的临床数据库，并筛选了2016年3月1日-2023年9月30期间来自五家机构、通过第二代测序方法检测到RTK融合的患者。分析数据包括RTK融合检测后治疗的客观缓解率（ORR）、治疗持续时间和安全性。此外，研究者还进行了全面的文献检索和分析，以进一步明确RTK融合作为EGFR突变NSCLC作为主要耐药机制的患者特征及相关结果。

主要研究结果

患者特征

本研究共筛选了来自所有参与机构的共899例患者，其中27例为EGFR-TKI耐药后出现RTK融合的患者。中位年龄为56岁，33.3%的患者为男性。初次诊断时，96.3%的患者为腺癌，EGFR 19del、EGFR L858R分别占比66.7%、29.6%。

获得性RTK融合基因组特征：

在检测到的RTK融合变异中，ALK融合最多见（42.9%），其次是RET融合（35.7%）、ROS1（7.1%）、NTRK1（3.6%）、ERBB2（3.6%）、FGFR3（3.6%）和EGFR（3.6%）。ALK融合包括ALK-EMLA4融合、ALK-STRN融合、ALK-TPM3、ALK-PLEKHA7同框融合等。10种RET融合包括RET-CCDC6、RET-KIF5B、RET-NCOA4、RET-CSGALNACT2和RET-IGR（ARHGAP12）；ROS1融合被鉴定为ROS1-ERC1，EGFR融合被鉴定为EGFR-PHF14，NTRK1融合被鉴定为NTRK-PIP5K1A，ERBB2融合被鉴定为ERBB2-CSF3。

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RTK融合基因分布及亚型

后续治疗疗效：

在接受治疗可评估的25例患者中，ORR为24%，疾病控制率（DCR）为80%。在14例接受双靶TKI治疗的可评估患者中，ORR为21.4%，疾病控制率为78.6%。

文献汇总分析结果：

文献分析共纳入59篇文献，共报告291例病例。共251例患者报告了原发EGFR突变，其中175例患者为EGFR 19del，72例为EGFR 21L858R，4例为EGFR少见突变。69例患者在RTK融合出现前发现EGFR T790M突变。检测到RTK融合时，有55.4%的患者为EGFR T790M缺失。

文献共报道9种获得性RTK融合，其中RET融合最为常见（50.0%），其他常见的RTK融合包括BRAF（13.3%）和ALK（13.3%），其次是FGFR（10%）、NTRK（5.3%）、EGFR（1.7%）、ROS1（1.3%）、MET（1%）和ERBB（0.7%）。在RET融合中，最常见的变体是RET-CCDC6（46.0%），其次是RET-NCOA4（19.3%）。在BRAF融合中，BRAF-AGK占25.0%。ALK-EML4是ALK融合的主要变体（62.5%）。FGFR3-TACC3是最常见的FGFR融合（90%）。NTRK-TPM3是最常见的NTRK融合（37.5%）。

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EGFR突变NSCLC中RTK融合图特征（来自文献分析）

接受RTK融合检测后69例患者报告了治疗方案，57例接受了相应的靶向治疗，7例接受了化疗±抗血管生成药物治疗，3例因病情进展缓慢而继续接受EGFR-TKI，2例接受了免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗。疗效分析结果显示，2%的患者达到完全缓解，58%的患者达到部分缓解，26%的患者疾病稳定，14%的患者疾病进展。

结论

仅次于MET扩增，RTK融合是EGFR-TKI治疗后出现的第二常见旁路激活耐药机制，见于3-5%的耐药病例。此项研究结果与既往文献报道结果类似，主要融合变异包括ALK、RET、FGFR和NTRK融合；但我们的研究发现ALK融合发生率高于其他RTK融合变异。此项回顾性研究还发现，对于EGFR-TKI耐药后出现RTK融合的患者而言，双重抑制EGFR/RTK是较合理的治疗策略。

参考文献

Xia Y, Wang K, Zhao J, et al.Receptor Tyrosine Kinase Fusion-Mediated Resistance to EGFR TKI in EGFR-Mutant NSCLC: A Multi-Center Analysis and Literature Review. J Thorac Oncol. 2025 Apr;20（4）:465-474. doi: 10.1016/j.jtho.2024.11.027. Epub 2024 Nov 30. PMID: 39622411.

审批编号：CN-159900 有效期至：2025-08-16

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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