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ALK TKI治疗，闻“间质性肺病”丧胆？

06月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

间质性肺病虽然需要高度警惕，但可尝试优化给药策略来改善

什么是间质性肺病？

在呼吸系统疾病的庞大谱系中，间质性肺病（ILD）日益受到关注。由于其复杂的病因和多样的症状，临床医生对它一直保持高度警惕。ILD并非单一疾病，是一组以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变特点。ILD主要表现为咳嗽，以干咳为主；渐进性呼吸困难，活动后呼吸困难更明显；发热；全身伴随症状，如食欲减退、消瘦、乏力等；最终可导致严重的双肺纤维化和低氧血症，严重者可引起呼吸衰竭^[1]。

在既往的研究中发现各类TKI都存在ILD这一不良反应，ALK TKI也不例外^[1]。对于ALK TKI引起的ILD，目前尚无明确的机制或风险因素可解释。但有研究者提出了几种假说，其中一种认为可能是由ALK TKI治疗所促进或引发的一种有效免疫抗肿瘤反应^[2]。

虽然TKI导致的ILD一旦发生，引起后果较为严重。不过目前常见的ALK TKI中，任何级别的ILD总体发生率较低，介于0%至3.4%之间^[3]。

一项新公布的研究评估了布格替尼在真实世界中早期肺部事件的情况

在前段时间的ELCC大会上，公布了一项布格替尼治疗晚期 ALK+NSCLC 的早期肺部事件(EOPEs)的真实世界研究^[4]。这个EOPEs就包含了在开始布格替尼治疗14天内发生的ILD，除此之外还包括了肺炎、呼吸困难、缺氧等肺部不良事件。

这项前瞻性、观察性、单臂研究在欧洲的29个中心进行，跟踪了接受布格替尼单药治疗的晚期 ALK+NSCLC 成年患者在治疗开始后的前42天。评估在开始布格替尼治疗后14天内确认的EOPEs发生情况（图1）。

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图1.研究设计

研究纳入的98名患者中，29%曾接受过抗癌治疗，其中最常见的是化疗(19%)。90% 患者的ALK TKI治疗的一线药物是布格替尼。在之前接受过ALK TKI治疗的10名患者中，所有人都接受过阿来替尼治疗，4人接受过克唑替尼治疗（3人在阿来替尼之前,1人在阿来替尼之后)，2人接受过洛拉替尼治疗（均在阿来替尼之后）（表1）。

表1. 人口统计学和基线特征

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在这项真实世界研究中,大多数患者(79%)接受了与推荐的逐步增加剂量一致的布格替尼治疗。从90 mg/d开始治疗,并转为180 mg/d。

布格替尼的中位剂量强度为每天162.5 mg (范围: 64.3-171.4) ,中位相对剂量强度为99.4%(范围: 39.0%-103.9%)。布格替尼治疗的中位持续时间为42天(范围: 6.0-43.0)。

结果显示，经过独立判定委员会的审查，没有确认的EOPEs（表2）。通过纳入独立判定委员会，这项研究可能比以往的研究更准确地反映了EOPEs的发生率。

表2.布格替尼治疗14天发生的EOPEs 和肺部特别关注的不良事件（AESIs）

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间质性肺病如何治疗？

事实上，临床上ILD的症状很有可能是疾病本身而非药物引起，如疾病进展、继发感染或既往胸部放疗、基础肺间质纤维化改变等引起的。因此，需要在确认排除上述问题之后再行药物的减量或停药，可通过实验室检测（血常规、血培养、痰培养等）以及影像学检测等明确^[1]。

ILD的治疗目标是抑制炎症反应，促进渗出吸收，防止肺间质纤维化，保护心肺功能。主要治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素以及按需进行经验性抗感染治疗，密切监测病情变化，及时进行再评估和检查。《间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议》中说明ALK TKI ILD的具体处理措施可以参考EGFR-TKI相关性ILD的处理措施（图2）^[1,5]。

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图2.ILD的处理措施

该专家建议^[1]也明确指出，对于布格替尼可能出现的罕见的早期肺部事件，如中断剂量可以30 mg开始给药，然后以每3天30 mg递增至可耐受的全剂量。

事实上，针对ALK TKI相关ILD的剂量调整或停药，目前不同ALK TKI已给出了较为明确的建议。对于布格替尼治疗期间发生的1 级或 2 级ILD/非感染性肺炎，在恢复至基线后根据说明书降低剂量继续治疗或停用。因 3 级或 4 级ILD/非感染性肺炎或 1 级或 2 级ILD/非感染性肺炎复发应永久停用^[6]。对于阿来替尼治疗期间发生的ILD 非感染性肺炎（所有级别）立即暂停治疗，如果没有发现其他 ILD/非感染性肺炎的潜在病因则需永久停用^[7]。同样，对于洛拉替尼治疗期间发生的任何级别的与治疗相关的ILD/非感染性肺炎永久停用^[8]。

小结

与ALK TKI所致的其他不良反应相比，ILD发生率较低，但由于其病情发展迅速，病死率较高。但也不需要对ILD过度恐慌，早期发现识别ILD以及提前采取相关的预防措施（例如逐步增加剂量等给药策略）能够有助于不良反应的管理，改善患者的肺部相关结局。

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参考文献

[1] 王可,李娟,孙建国,等.间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议(2021年版)[J].中国肺癌杂志, 2021, 24:815-828.DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2021.102.32.
[2] Tao Y, Zhou Y, Tang L, Chen H, Feng Y, Shi Y. Toxicity profile of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors for patients with non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Invest New Drugs. 2022 Aug;40(4):831-840. doi: 10.1007/s10637-022-01242-6. Epub 2022 Apr 18. PMID: 35435628.
[3] Pellegrino B, Facchinetti F, Bordi P, Silva M, Gnetti L, Tiseo M. Lung Toxicity in Non-Small-Cell Lung Cancer Patients Exposed to ALK Inhibitors: Report of a Peculiar Case and Systematic Review of the Literature. Clin Lung Cancer. 2018 Mar;19(2):e151-e161. doi: 10.1016/j.cllc.2017.10.008IF: 3.3 Q2 . Epub 2017 Oct 28. PMID: 29174221.
[4] Hochmair M J , Stewart G , Rauter M ,et al.88P: Real-world occurrence of early-onset pulmonary events with brigatinib for advanced ALK+ NSCLC[J].Journal of Thoracic Oncology, 2025, 20(3):S64-S65.DOI:10.1016/S1556-0864(25)00283-7.
[5] 中国抗癌协会肺癌专业委员会.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志, 2019.
[6] 布格替尼说明书
[7] 阿来替尼说明书
[8] 洛拉替尼说明书

审批编号：VV-MEDMAT-121027
获批日期：2025年5月

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-LWT

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