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【2025EHA抢先看】突破MYC“不可成药性”：RiboTAC在多发性骨髓瘤中展现潜力

06月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年6月12日~6月15日，第30届欧洲血液学会（EHA）年会将在“艺术之都”意大利米兰隆重举行。此次大会聚集了众多血液病学领域的顶尖专家与学者，旨在共同探讨血液系统疾病的前沿进展和临床实践成果。

2025年5月14日15时59分（当地时间），大会提前公布了近4000项研究的最新成果，涵盖了从基础研究到临床应用的多个层面。其中，由来自美国哈佛医学院的Domenico Maisano教授团队汇报的“靶向c-MYC mRNA的RiboTAC：一种体内外治疗多发性骨髓瘤（MM）的新策略”（摘要号：S189）引起了与会专家的广泛关注。为了帮助大家进一步了解该研究的主要结果，【肿瘤资讯】对相关摘要内容进行了编译整理，详细报道如下。

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靶向c-MYC mRNA的RiboTAC：一种体内外治疗MM的新策略

英文标题：TARGETING C-MYC MRNA WITH RIBOTAC: A NOVEL STRATEGY FOR MYELOMA TREATMENT IN VITRO AND IN VIVO
摘要号：S189

研究背景

c-MYC癌基因是众所周知的致癌驱动因子，但由于其本身为无序蛋白结构且缺乏明确的结合位点，长期以来被认为难以直接作为药物靶点。近年来，能够选择性结合RNA的小分子药物的出现，为治疗带来了新契机。RiboTAC（核糖核酸酶靶向嵌合体）由两个部分组成：一部分可结合特定靶RNA，另一部分则能招募RNase L，从而实现RNA的选择性降解。

研究目的

本研究在肿瘤细胞高表达RNase L的MYC驱动型恶性肿瘤——MM中，评估了靶向MYC的RiboTAC的体内外疗效。研究者利用24例患者样本的免疫组化分析确认了RNase L的高表达，并进一步验证了MYC-RiboTAC对MYC表达的抑制作用及其抗肿瘤潜力。

研究方法

通过Chem-CLIP方法在活细胞中验证MYC-RiboTAC与MYC mRNA的结合。利用RT-qPCR和RNA FISH检测MYC mRNA水平，蛋白质印迹（WB）和免疫荧光检测MYC蛋白表达水平。转录组变化采用RNA测序分析。细胞活力用CCK-8法检测，药物协同作用通过Chou-Talalay方法评估。患者来源细胞的疗效通过流式细胞术进行。体内实验包括皮下和播散型MM异种移植小鼠模型，肿瘤组织的MYC蛋白表达采用IHC和WB检测。

研究结果

在表达RNase L的MM细胞系（如AMO1、H929、R8226、MOLP8、MM1S和OPM2）中，MYC-RiboTAC显著降低MYC mRNA（35-75%）和蛋白水平（40-80%），而在不表达RNase L的KMS12BM细胞中无效。AMO1细胞的RNA测序结果显示，MYC通路被特异性抑制。在患者CD138+浆细胞中，MYC蛋白表达同样明显降低。

功能实验表明，MYC-RiboTAC可抑制6种RNase L阳性MM细胞系的生长（抑制率40-80%），对RNase L阴性KMS12BM和MYC缺陷的U266细胞无效。在AMO1和H929细胞中，克隆形成能力被剂量依赖性抑制，并在共培养保护环境下仍有效。MYC-RiboTAC与来那度胺、泊马度胺、美法仑和卡非佐米等药物联合治疗表现出协同效应，这些药物可上调RNase L表达，可能增强RiboTAC疗效。

在外周血中，MYC-RiboTAC处理6例患者来源的骨髓单个核细胞，可使CD138+肿瘤细胞显著减少约70%，甚至清除率高达80%，且对CD138-细胞、PBMC和成纤维细胞无毒性影响。

体内实验显示，MYC-RiboTAC（30 mg/kg）在小鼠血液中达有效浓度（6 μM）。在H929皮下移植瘤小鼠模型中，肿瘤体积显著缩小64%（p<0.05），无明显毒性。在MOLP8-Luc+播散型小鼠模型中，肿瘤负荷减少达72%（p<0.0001），IHC显示MYC表达下降，浆细胞浸润减少。

研究结论

MYC-RiboTAC作为一种靶向RNA的创新治疗手段，在多发性骨髓瘤中展现出显著的MYC表达抑制和抗肿瘤活性。这一策略为传统难以成药的癌基因提供了新的可行性，也为未来癌症精准治疗开辟了新路径。

参考文献

EHA Library. Maisano D, Wang TH, Tong YQ, et al. TARGETING C-MYC MRNA WITH RIBOTAC: A NOVEL STRATEGY FOR MYELOMA TREATMENT IN VITRO AND IN VIVO. Abstract S189. 2025/6/12; 4159266.

责任编辑：肿瘤资讯-木子李
排版编辑：肿瘤资讯-木子李