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晚期胃癌抗HER2治疗新突破，泽尼达妥单抗强势来袭

06月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在肿瘤治疗领域，晚期胃癌一直是极具挑战性的课题。胃癌作为最常见的消化道系统恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下。其中，约10%~20%的胃癌患者存在HER2过表达或扩增。近年来，抗HER2治疗在胃癌领域取得了显著进展，而全新作用机制的双特异性HER2抑制剂泽尼达妥单抗的出现，无疑为HER2阳性晚期胃癌患者带来了新的希望。

近日，在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项口头报告的数据引起了广泛关注。数据显示，泽尼达妥单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌患者中展现了显著的长期生存获益。该数据亦在当天同步发表于Lancet Oncology杂志。这一成果不仅为临床治疗提供了新的思路，也为患者带来了新的曙光。更令人振奋的是，泽尼达妥单抗刚刚获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，即将惠及中国患者。【肿瘤资讯】特此整理泽尼达妥单抗用于胃癌治疗的研究数据，深度剖析这一重磅新药在胃癌领域的疗效，并展望其未来的发展。

全新作用机制：胃癌精准治疗的排头兵

胃癌是我国高发的消化道恶性肿瘤，据国家癌症中心最新数据，2022年中国胃癌新发病例高达35.87万例，死亡病例达26.04万例^[1]。其中，约10%~20%的胃癌患者存在HER2过表达或扩增^[2]。ToGA研究的成果揭示了一线抗HER2治疗在显著改善晚期HER2阳性胃癌患者疗效方面的关键作用，并由此确立了其在该类患者标准治疗中的基石地位。在此坚实基础之上，各类创新的抗HER2治疗策略不断涌现，它们通过不同的作用机制，致力于进一步优化HER2阳性胃癌患者的生存预后。这些新兴的治疗手段包括抗体药物偶联物（ADC）类药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物以及HER2双特异性抗体类药物，它们为胃癌治疗领域带来了新的希望和突破。

泽尼达妥单抗作为全球首个且目前唯一获批的靶向HER2的双特异性抗体，其独特的机制为抗HER2治疗带来了新的突破。作为一种人源化双特异性抗体，泽尼达妥单抗能够与HER2受体上的两个非重叠的胞外结构域ECD4和ECD2发生特异性反式结合，形成更大的受体簇，可以带来更稳定和持久的受体结合，同时促进HER2受体内化，这一过程不仅减少了肿瘤细胞表面的HER2受体数量，还通过其独有的补体依赖细胞毒性（CDC）效应，进一步促进肿瘤细胞的死亡。此外，泽尼达妥单抗还具备强效的抗体依赖细胞毒性（ADCC）和抗体依赖细胞吞噬作用（ADCP），能够多管齐下，强效抑制肿瘤生长^[3]。

疗效显著：开启患者生存新篇章

一项II期多中心、全球性、开放标签临床试验（NCT03929666）评估了泽尼达妥单抗联合化疗（mFOLFOX6、CAPOX或FP）在不可切除、局部晚期、复发或转移性HER2表达的胃癌中的疗效^[4]。

研究主要终点是确认的客观缓解率（cORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性结果。此外，研究还收集了血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）样本进行NGS检测（Guardant360），以进一步探索其在治疗中的作用。

共有46例患者入组[联合mFOLFOX6（n = 24），CAPOX（n = 20），或FP（n = 2）]。41例（89%）患者通过中心病理确认为HER2阳性患者（ccHER2+）；35例（76%）患者为胃癌或胃食管结合部癌。

截止到2024年7月28日，研究的中位随访达48个月。几乎所有可评估患者都出现了肿瘤体积缩小。所有患者中，cORR率为76%，中位DoR 18.7个月。尤其在ccHER2+患者中，cORR达84%，中位DoR长达20.4个月。

所有患者中，中位PFS为12.5个月，在ccHER2+患者中，更是高达15.2个月。所有患者12个月和24个月的PFS率为57%和31%，ccHER2+患者中分别为60%和34%。这一数据表明，泽尼达妥单抗联合化疗能够显著延长患者的PFS，为患者带来了显著的生存获益。

研究的中位OS为36.5个月，最长生存时间达到57.9个月（截至数据截止时仍未死亡）。在ccHER2+的患者中，中位OS亦为36.5个月。这一结果不仅再次证明了泽尼达妥单抗联合化疗的长期生存获益，还为临床治疗提供了有力的证据支持。

此外，研究还进行了biomarker相关的探索。在19位检测ctDNA的患者中，18位患者出现ERBB2的扩增，中心病理评估的ISH与血浆ctDNA检测HER2基因扩增的一致性为95%。TP53、ERBB2和EGFR是最常见的突变基因。在10例基线和治疗期间（第2周期第15天）有匹配血浆样本的患者中，8例患者的总ctDNA水平下降超过90%。这一发现进一步印证了泽尼达妥单抗强效抑制HER2通路的作用机制，为临床治疗提供了更精准的检测手段。

安全性方面，泽尼达妥单抗联合化疗的治疗安全可控。常见的（>5%的患者）3/4级治疗相关不良事件（TRAE）包括腹泻[n = 18（39%）]、低钾血症[（n = 10（22%）]、呕吐[n = 4（9%）]和恶心[n = 3（7%）]。通过实施预防性抗腹泻措施，任何原因导致的3/4级腹泻发生率从56%显著降低至24%。此外，没有因TRAE导致的死亡，这表明泽尼达妥单抗联合化疗的安全性可控，为患者的长期治疗提供了保障。

未来可期，强强联合，晚期一线胃癌治疗的新希望

鉴于早期研究令人鼓舞的结果，HERIZON-GEA-01研究将进一步探讨泽尼达妥单抗联合化疗±替雷利珠单抗的疗效。HERIZON-GEA-01（NCT05152147）是一项全球性、随机、开放标签、活性对照的III期研究，旨在评估泽尼达妥单抗联合化疗±替雷利珠单抗作为一线治疗方案在晚期/转移性HER2阳性胃食管腺癌（GEA）患者中的疗效和安全性^[5]。我们期待此项III期研究能够取得突破性进展，为HER2阳性晚期胃癌患者带来新的治疗选择，改变当前的治疗格局。

结语

泽尼达妥单抗的出现，为HER2阳性晚期胃癌患者带来了新的希望。其独特的双特异性抗体机制，显著的临床疗效以及良好的安全性，使其在胃癌治疗领域展现出巨大的潜力。随着泽尼达妥单抗在中国的获批上市，我们期待其能够尽快惠及更多患者，为他们的治疗带来新的曙光。同时，我们也期待未来更多的临床研究能够进一步验证泽尼达妥单抗在胃癌治疗中的价值，推动胃癌治疗领域的发展，为患者带来更多的生存获益。

参考文献

1. 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3): 221-231.
2. Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
3. Nina E Weisser, Mario Sanches, Eric Escobar-Cabrera, et al. An anti-HER2 biparatopic antibody that induces unique HER2 clustering and complement-dependent cytotoxicity. Nat Commun. 2023 Mar 13;14(1):1394.
4. Elimova E, Ajani J, Burris H, et al. Long-term outcomes and overall survival (OS) for zanidatamab + chemotherapy in HER2-positive (HER2+) advanced or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma (mGEA): 4-year follow-up of a phase 2 trial. 2025 ASCO, Rapid Oral 4013.
5. Tabernero J, Shen L, Elimova E, et al. HERIZON-GEA-01: Zanidatamab + chemo ± tislelizumab for 1L treatment of HER2-positive gastroesophageal adenocarcinoma. Future Oncol. 2022 Sep;18(29):3255-3266.

责任编辑：肿瘤资讯-于晓燕
排版编辑：肿瘤资讯-高惠