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小细胞肺癌分子分型与未来治疗方向

05月25日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

小细胞肺癌(SCLC)占肺癌总数的15%,因其侵袭性强、易复发及治疗耐药性,长期面临预后极差的困境。近年来,随着分子生物学和免疫治疗技术的突破,SCLC的治疗格局逐渐从传统化疗向精准化、多维度干预转变。本文梳理SCLC分子分型研究前沿、新型靶点药物研究最新进展,并以塔拉妥单抗(Tarlatamab)为例,解析其临床价值与未来应用前景。

本期特邀专家——夏  旸 教授

夏  旸 教授
浙江大学医学院附属第二医院

M.D. Ph.D.
呼吸与危重症医学科 科室副主任
副主任医师,副教授,博士生导师
国家优青、全国优秀中青年呼吸医师
学术任职:
中国医师协会呼吸医师分会青委委员
中华医学会呼吸病分会介入呼吸病学组秘书
国际肺癌学会(IASLC)临床科学委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
浙江省医学会呼吸病分会委员

SCLC分子分型的发展与临床转化价值

基于单细胞测序和空间转录组学技术,以ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1转录因子表达差异的SCLC四分型(SCLC-A/N/P/Y)重塑了SCLC异质性认知,推动治疗策略向分子分型指导的精准化转型[1]。SCLC-Y(YAP1高表达)因免疫“热肿瘤”特征显著对免疫检查点抑制剂较为敏感,而SCLC-N(NEUROD1高表达)与SCLC-A(ASCL1高表达)则因普遍缺乏T细胞浸润对免疫治疗反应较差,SCLC-P呈现非神经内分泌表型表现为化疗耐药后富集。之后Gay等补充了分子亚型SCLC-I,SCLC-I亚型定义为大量免疫检查点和人类白细胞抗原相关基因的高表达,提示化学免疫治疗反应最为敏感[2]。此外,国内研究团队也通过多组学数据把小细胞肺癌分成了4 种亚型(nmf1、nmf2、nmf3 和 nmf4),其中,nmf1 亚型特点为癌细胞增殖速度快,nmf2 亚型特点为 DLL蛋白高表达,而nmf3亚型与细胞外基质调节有关,nmf4 亚型特点为MYC 基因表达高。针对不同亚型个性化治疗策略包括 nmf1 亚型适合化疗,nmf2 亚型适合 DLL蛋白靶向治疗,nmf3 和 nmf4 亚型可分别使用 RTK 抑制剂和 Aurora 激酶抑制剂治疗[3]。总的来说,这些发展强调了分子亚型和精准医疗在SCLC治疗中的重要性,目前SCLC亚型框架还不能完全指导临床治疗决策,未来还需要ctDNA动态监测结合空间多组学技术来确定针对个体患者的最佳治疗方法,从而构建"分型-靶点-疗效"的精准闭环治疗决策体系[4]

免疫治疗时代下新型靶点药物的突破与进展

尽管免疫检查点抑制剂为基石的免疫联合化疗方案将广泛期SCLC的一线中位生存期显著延长,耐药问题仍有待突破,靶向DLL3、B7-H3、Trop2的新型药物成为突破方向:

(1)DLL3 (delta-like ligand 3) 是一种抑制性Notch信号通路蛋白,在健康细胞中位于细胞内部;但在85%-96%的SCLC细胞中DLL3可异常表达于细胞表面,故而可作为SCLC治疗的潜在靶点。在DLL3靶向疗法中,双特异T细胞衔接器塔拉妥单抗凭借DeLLphi-301研究于2024年5月16日获得FDA加速批准。作为首个获批的DLL3靶点药物,塔拉妥单抗能够同时结合肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3,在不依赖MHC I 的情况下激活T细胞和促进T细胞大量增殖,引导T细胞杀伤肿瘤细胞。在DeLLphi-301研究中,患者治疗基线较差的情况下(4线以上SCLC占比34%)ORR为40%,中位缓解持续时间(DoR)达9.7个月,中位总生存期(OS)延长至15.2个月,引领了SCLC后线治疗新标准[5];其二线治疗广泛期SCLC的III期临床研究DeLLphi-304研究即将在2025年ASCO以LBA形式公布,结果值得期待[6]。同时,塔拉妥单抗在局限期SCLC和广泛期SCLC治疗领域正在开展多项临床研究,有望塑造SCLC治疗新格局;

(2)ADC药物如I-DXd(靶向B7-H3)在SCLC经治患者中8mg/kg和12mg/kg两剂量组ORR达26.1%和54.8%,中位无进展生存期(PFS)分别为4.2个月和5.5个月,中位OS分别为9.4个月和11.8个月,早期研究初显治疗潜力[7]

(3)其他靶点(Trop 2)药物如戈沙妥珠单抗二线治疗ES-SCLC的疗效分析中ORR为41.9%,中位PFS为4.4个月,中位OS达13.6个月,早期研究疗效提示其逐步进入临床[8]

上述新型靶点药物进展推动SCLC进入“靶向免疫双轮驱动”新时代。

未来方向:多组学指导下的精准治疗

SCLC的精准治疗需整合多组学技术与人工智能:

(1)基于ctDNA的动态监测模型可实时追踪DLL3等靶点表达变化;(2)联合疗法如塔拉妥单抗+免疫检查点抑制剂)或克服耐药;(3)类器官平台筛选敏感人群结合“SCLC治疗决策树”模型优化治疗路径[8]

通过多学科协作与技术创新,SCLC治疗正经历从经验医学向精准医学的跨越,未来以塔拉妥单抗为代表的新靶点药物开发将与多组学指导的精准治疗深度协同,推动SCLC个体化治疗进入精准干预与长期生存并重的新纪元。


参考文献

1. Rudin CM, et al. Nat Rev Cancer.2019;19:289-297.
2. Gay CM, et al. Cancer Cell. 2021;39:346-360.e7.
3. Liu Q, Cell.2024;187:184-203e28.
4. Ying-Long Peng , et al. J Thorac Oncol. 2025 Feb;20(2):132-135
5. Jacob Sands, et al 2024WCLC;
6. Charles M Rudin , et al. 2025 ASCO Abstract LBA8008.
7. Charles M. Rudin, et al. WCLC 2024
8. Afshin Dowlati,et al. WCLC 2024


责任编辑:肿瘤资讯-恩茂
排版编辑:肿瘤资讯-高惠


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