重磅消息！近日（2025年5月30日），国家药品监督管理局正式批准全球首个HER2阳性胆道肿瘤双特异性抗体——泽尼达妥单抗在中国上市，用于既往接受过全身治疗的HER2高表达（IHC3+）的不可切除局部晚期或转移性胆道肿瘤（BTC）患者。
BTC因其高侵袭性和不良预后，一直是临床治疗的难点。近年来，随着精准医疗的飞速发展，针对特定分子靶点的治疗策略为BTC患者带来了新的曙光。其中，HER2靶向治疗已成为研究热点。泽尼达妥单抗作为一款新型双特异性HER2靶向抗体，已于2024年11月获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗既往经治不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）BTC患者，成为全球首个专用于BTC的HER2特异性靶向治疗方案。此次，该药又喜获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。那么泽尼达妥单抗的获批将如何改变HER2阳性BTC的治疗格局？其独特的优势又体现在何处？
【肿瘤资讯】特邀泽尼达妥单抗全球多中心研究的主要研究者之一，湖北省肿瘤医院的吴东德教授，为我们深入剖析上述问题。
本期特邀专家——吴东德 教授
湖北省肿瘤医院肝胆胰外科主任
主任医师 二级教授
亚太肝胆胰协会中国分会胆道肿瘤专委会常委
中国医师协会胆道外科专委会委员
中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专委会常委
中国抗癌协会医学伦理专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
中国研究型医院学会肠外肠内营养学专业委员会委员
湖北省胰腺癌质控委员会副主任委员
湖北省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员
湖北省医学会胰腺病专业委员会常委
武汉市医学会机器人与腔镜外科分会常委
武汉市医学会肝病学分会常委
国际肝胆胰协会中国分会微创介入专业委员会委员
国家肿瘤微创治疗产业技术联盟肝病专业委员会委员
湖北省医学会常务理事
湖北省抗癌协会组织部长
湖北省医学会医疗事故鉴定库专家
精准靶向，破局前行：HER2阳性胆道恶性肿瘤治疗的现状与挑战
Q1. 泽尼达妥单抗作为新型双特异性HER2靶向抗体，刚刚在中国获批用于治疗既往接受过全身治疗的HER2 高表达的不可切除局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤（BTC）患者。您一直专注于BTC治疗探索，可否介绍一下HER2阳性BTC的治疗现状？
吴东德教授：BTC包括胆囊癌及肝内外胆管癌，近年来在我国的发病率持续上升，严重威胁人民健康。长期以来，BTC的系统治疗以化疗为主，常用药物包括吉西他滨、卡培他滨及铂类，但疗效有限，一线治疗的中位总生存期（OS）多在1年以内[1,2]。随着靶向和免疫治疗的不断发展，BTC的治疗手段日益丰富。KEYNOTE-966[3]等研究显示，在化疗基础上加用免疫治疗虽带来一定生存获益，但整体疗效仍有提升空间。因此，精准治疗逐渐成为BTC治疗的重要方向，针对IDH1/2、FGFR2、NTRK、HER2等基因的分子靶向药物研究不断推进，显著改善了部分患者的生存。
HER2变异主要包括基因突变、基因扩增及蛋白过表达。BTC患者的HER2变异发生率具有特定的分布特征：胆囊癌最高，可达19.1%~31.3%；肝外胆管癌为17.4%~18.5%；肝内胆管癌为3.7%~4.8%[4,5]。总体而言，HER2变异在BTC中发生率相对较高，因此推动了国内外对BTC HER2靶向治疗的探索，也促进了对BTC精准分子分型的重视。《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）》（以下简称《共识》）[6]明确建议，所有局部晚期或转移性BTC患者应常规进行HER2过表达/扩增检测，以筛选潜在获益人群（证据等级2，推荐强度A）。
HER2检测方法包括免疫组化（IHC）、DNA原位杂交（ISH）、二代测序（NGS）等。《共识》推荐IHC作为BTC HER2筛查的首选方法，IHC 3+即可判定为HER2阳性（证据等级2，推荐强度A）。对于IHC 2+患者，建议采用FISH或NGS补充HER2扩增检测，若HER2基因扩增阳性，则可判定为HER2阳性（证据等级2，推荐强度A）。
《共识》还对HER2阳性BTC患者的治疗提出了建议：HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+且扩增阳性）晚期BTC患者在二线及以上治疗中接受抗HER2治疗可获益，泽尼达妥单抗、德曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗或tucatinib均可作为治疗选择（证据等级2，推荐强度A）。
双重锁定，多效协同：泽尼达妥单抗的独特作用机制解析
Q2. 正如您提到的，HER2已成为BTC精准治疗的靶点之一。相比目前临床中的BTC抗HER2药物，泽尼达妥单抗的作用机制如何实现更强杀伤？其优势体现在哪些方面？
吴东德教授：泽尼达妥单抗是全球首个用于HER2阳性BTC治疗的双特异性抗体，其作用机制具有三大独特优势：
第一，双重信号阻断。泽尼达妥单抗可同时结合HER2蛋白的两个受体表位（ECD4和ECD2），实现对HER2信号通路的双重阻断。这种双互补位结合方式优于传统的曲妥珠单抗（仅结合ECD4）或帕妥珠单抗（仅结合ECD2），能够更彻底地抑制HER2同源、异源二聚化的形成，从而全面阻断下游促癌信号传导。
第二，双表位反式结合。泽尼达妥单抗与HER的双表位结合可形成更大的受体簇。与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗相比，双表位结合使其与HER2结合更牢固，亲和力更强。临床前证据显示，更大的受体簇加速了受体的内化和降解，进一步使肿瘤通信网络“瘫痪”。
第三，多重免疫效应激活。与传统单抗相比，泽尼达妥单抗通过Fc段与免疫效应细胞结合，独具强效的CDC（补体依赖性细胞毒性）效应，促进肿瘤细胞死亡。同时，其ADCC（抗体依赖性细胞毒性）和ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）效应也优于曲妥珠单抗或帕妥珠单抗，进一步抑制肿瘤生长。
疗效卓著，安全可控：泽尼达妥单抗开启BTC治疗新纪元
Q3. 泽尼达妥单抗的上市将为HER2过表达BTC患者的治疗带来曙光。您如何展望泽尼达妥单抗的获批对BTC治疗领域的意义？
吴东德教授：泽尼达妥单抗在中国获批，是BTC治疗领域的里程碑式事件。在支持该药获批的HERIZON-BTC-01研究[7]中，纳入既往接受含吉西他滨治疗后进展的HER2扩增、不可切除局部晚期或转移性BTC患者，给予泽尼达妥单抗单药治疗。HER2阳性患者的客观缓解率（ORR）达41.3%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）15.5个月。HER2 IHC 3+患者的中位OS更长达18.1个月。总体安全性良好，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为20.7%，低于化疗及ADC药物。
泽尼达妥单抗作为全球首个获批用于BTC HER2靶向治疗的双特异性抗体药物，为BTC精准治疗树立了新标杆。对于HER2高表达（IHC 3+）BTC患者，泽尼达妥单抗带来了新的希望。以往传统二线化疗中位OS仅为6~9个月，而泽尼达妥单抗带来的18.1个月超长OS，将患者生存期延长了1年，这对于进展迅速、缺乏有效治疗手段的BTC领域而言，是划时代的进展。
随着泽尼达妥单抗的临床应用，未来BTC诊疗路径有望发生根本性转变。首先，在诊断层面，HER2检测将成为常规病理检测流程，采用IHC+ISH+NGS等组合检测模式，明确患者HER2基因突变情况。其次，在治疗策略层面，泽尼达妥单抗的上市和广泛应用，必将推动与PD-1抑制剂等药物的联合治疗探索。第三，创新不断，治疗前移。目前，全球多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究HERIZON-BTC-302正在进行，探索泽尼达妥单抗联合顺铂+吉西他滨±PD-1/L1抑制剂对比顺铂+吉西他滨±PD-1/L1抑制剂治疗HER2阳性晚期/转移性BTC一线治疗的疗效和安全性。相信该研究的成功将推动BTC一线治疗格局的突破。
[1] LAMARCA A, PALMER DH, WASAN HS, et al. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2021;22: 690–701.
[2] YOO C, KIM KP, JEONG JH, et al. Liposomal irinotecan plus fluorouracil and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin for metastatic biliary tract cancer after progression on gemcitabine plus cisplatin (NIFTY): a multicentre, open-label, randomised, phase 2b study. Lancet Oncol. 2021;22: 1560–72.
[3] KELLEY RK, UENO M, YOO C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10391):1853-1865.
[4] GALDY S, LAMARCA A, MCNAMARA MG, et al. HER2/HER3 pathway in biliary tract malignancies; systematic review and metaanalysis: a potential therapeutic target? Cancer Metastasis Rev. 2017;36(1):141-157.
[5] HIRAOKA N, NITTA H, OHBA A, et al. Details of human epidermal growth factor receptor 2 status in 454 cases of biliary tract cancer. Hum Pathol, 2020,105:9-19.
[6] 谢峰,董辉,李斌,等.胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）.中国实用外科杂志, 2024,44(12):1321-1327.DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2024.12.01.
[7] PANT S, FAN J, OH DY, et al. Zanidatamab in previously-treated HER2-positive (HER2+) biliary tract cancer (BTC): Overall survival (OS) and longer follow-up from the phase 2b HERIZON-BTC-01 study. 2024 ASCO, abstr 4091.
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