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前腺纪实|从循证医学到临床实践，精准定位mHSPC三联治疗的优势人群

05月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前列腺癌是男性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，其中转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是前列腺癌内分泌治疗效果较好的阶段，因此，把握治疗时机，延缓疾病进展、维持生活质量对于mHSPC患者至关重要。近年来，mHSPC的治疗策略发生了显著变化，从传统的单一雄激素剥夺治疗（ADT）转变为多种联合治疗方案。通过联合多种治疗手段，患者的生存期和生活质量得到了显著改善。为深入解读这一领域的重要进展，本文邀请⻘岛大学附属医院李延江教授、于芹超教授、杨晓坤教授和青岛市市立医院祝海教授、赵海军教授、贾勇教授对mHSPC的联合治疗，尤其是三联疗法的优势人群进行深入分析与讨论，现整理内容精粹与读者分享。

mHSPC治疗的现状与挑战：三联治疗或为提升生存的关键

mHSPC的治疗在过去几十年中经历了显著的演变，从ADT单药时代，逐渐发展到“ADT+”双联强化治疗，乃至如今备受关注的“ADT++”三联治疗时代。尽管ADT联合新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的方案（如阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺）已成为mHSPC的重要治疗手段，并在多项关键临床研究（如LATITUDE, STAMPEDE, ARCHES, ENZAMET, TITAN）中显示出疗效，但患者的长期生存需求仍未完全满足^[1]。

mHSPC阶段的肿瘤AR通路突变的发生率较高，这可能限制了单纯靶向AR通路治疗的疗效。因此，探索不同作用机制药物的联合治疗，以协同覆盖肿瘤异质性，成为提升疗效的关键策略。多项Meta分析结果显示^[2-3]，在mHSPC患者中，ARPI+ADT+多西他赛的三联疗法相比ARPI+ADT的双联疗法能带来更显著的生存获益。ARASENS研究也显示^[4]，达罗他胺+ADT+多西他赛三联疗法可以更好地满足mHSPC患者的生存期和延迟进展的目标。基于这些循证医学证据，国内外多个权威指南，包括欧洲泌尿外科协会（EAU）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国泌尿外科协会（AUA）及亚太前列腺癌联盟（APCCC）共识，均已推荐在合适的mHSPC患者（部分指南推荐初诊M1期或高瘤负荷患者）中应用三联治疗方案。其中，达罗他胺是目前唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，可同时覆盖高瘤负荷和低瘤负荷mHSPC患者三联治疗适应证的新型内分泌治疗药物。

高瘤负荷/高危mHSPC患者：三联治疗的潜在获益人群

特定亚组的mHSPC患者，如高瘤负荷/高危、存在内脏转移或Gleason评分高的患者，其预后往往更差，对生存改善的需求也更为迫切^[5-8]。高瘤负荷的mHSPC患者更容易出现致癌通路（如TP53、DNA损伤修复通路、Wnt通路）的突变，这些突变增加了肿瘤的侵袭性和复杂性，可能导致去势抵抗风险增加及总生存期缩短^[9-10]。常见的基因突变如TP53和APC突变，与内脏转移风险显著相关^[11]。高Gleason评分与神经内分泌分化（NED）之间存在相关性^[12]。神经内分泌前列腺癌常伴有RB1/PTEN缺失、TP53突变等，表现为雄激素非依赖性和更强的侵袭性，这使得单纯针对ARPI通路的治疗效果有限^[13]。

肿瘤的异质性是影响治疗效果和预后的重要因素。对于高瘤负荷/高危、存在内脏转移或Gleason评分高的mHSPC患者，联合使用细胞毒性化疗药物多西他赛，有助于克服肿瘤异质性，应对潜在的耐药机制^[14]。达罗他胺与多西他赛的联合应用，可以通过作用于细胞生长周期的不同阶段（达罗他胺主要在G1-S转换期，多西他赛主要在M期），产生协同增效作用，从而更有效地抑制肿瘤细胞繁殖并激发细胞毒效应，实现“1+1＞2”的治疗效果^[15]。

达罗他胺三联疗法有望为mHSPC患者带来最佳生存获益

ARASENS研究是一项大型国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估达罗他胺联合ADT和多西他赛（达罗他胺三联方案）对比安慰剂联合ADT和多西他赛在mHSPC患者中的疗效和安全性。研究结果显示^[16]，达罗他胺三联方案显著降低了患者的死亡风险，较对照组降低了32.5%（HR 0.675, P<0.0001）。

对于高瘤负荷的mHSPC患者，达罗他胺三联方案不仅显著延长了总生存期（死亡风险降低31%，HR 0.69），还显著推迟了疾病进展至mCRPC的时间（进展风险降低66%，HR 0.41）^[17]。一项针对高瘤负荷mHSPC患者的Meta分析同样显示，在不同的治疗方案中，达罗他胺三联方案的生存获益排名第一^[18]。

对于伴有内脏转移的mHSPC患者，达罗他胺三联方案治疗可观察到死亡风险降低24%（HR 0.76）^[17]。另一项针对内脏转移mHSPC患者的Meta分析结果表明，无论是以ADT单药或以多西他赛+ADT为对照，达罗他胺三联方案均显示出最佳的OS获益^[19]。

对于Gleason评分≥8的患者，达罗他胺三联方案同样显著降低了29%死亡风险（HR 0.71）^[17]。一项针对Gleason评分≥8的mHSPC患者的Meta分析也证实，达罗他胺三联方案相比其他ARPIs药物，展现出更优的生存获益^[20]。

讨论环节

在本次mHSPC三联治疗方案最佳获益人群的讨论中，专家们结合循证医学证据和临床实践经验，展开了深入沟通，各抒己见，为临床治疗提供了丰富的思路。专家指出在mHSPC患者的临床治疗中，三联方案的疗效显著，mHSPC治疗已从ADT单药时代进入“ADT++”强化治疗阶段，尤其对于达罗他胺三联方案治疗高瘤负荷或者超高瘤负荷人群的效果表示认可。同时也有专家强调了个体化差异的重要性。临床上观察到，尽管罕见，但仍有少数患者在使用三联治疗后较短时间内（如半年内）出现疾病进展，这不排除与患者个体因素如基因突变等有关。

在高瘤负荷的mHSPC患者中，致癌通路的突变更为常见。特别是对于伴有内脏转移的患者，理论上应首先考虑包含化疗的方案。然而，临床实践中部分患者对化疗存在排斥心理。在这种情况下，采用ARPI加ADT的二联方案治疗，其疗效尚可接受。由于缺乏直接的头对头临床比较研究，患者在接受二联或三联治疗时的直观感受差异可能不甚明显。但从研究证据级别来看，专家们普遍认可Meta分析所显示的三联方案优于二联方案的结论，相较之下，其他二代ARI联合化疗的阳性研究结果目前尚未发布。目前仅有达罗他胺是唯一有充分研究证据证实可灵活选择是否添加化疗的2代ARi。未来对于二代ARPI与化疗协同作用的深入机制探索，可能还需要更多的基础研究来阐明。

参考文献

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