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方峻教授：高缓解深清除，安全可控——泽布替尼联合方案为TP53突变MCL一线治疗提供新选择

2025年05月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有独特临床生物学特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤，兼具侵袭性与惰性淋巴瘤的不良预后特点。TP53突变作为MCL最重要的不良预后因素之一，该类患者对传统免疫化疗原发耐药，即使接受含大剂量阿糖胞苷的诱导治疗联合自体造血干细胞移植，中位无进展生存期（PFS）仍不足1年，目前尚无公认的标准治疗方案，临床需求远未被满足。
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世显著改善了MCL患者的治疗结局，新一代高选择性BTKi泽布替尼通过结构优化实现了对靶点的强效持久抑制，同时显著降低脱靶效应，在复发/难治性MCL中已展现出优异的疗效与安全性。基于BTK抑制剂与BCL2抑制剂的协同作用，联合抗CD20单抗的无化疗方案逐渐成为MCL一线治疗的探索方向。近期一项多中心II期研究，评估了泽布替尼联合奥妥珠单抗与维奈克拉（BOVen）方案在初治TP53突变MCL患者中的疗效与安全性，为这一高危人群的治疗提供了重要的循证医学证据^[1]。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院方峻教授，对该项研究结果进行深入解析与点评。

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研究设计：MRD驱动的限时无化疗方案，聚焦高危人群

该研究为研究者发起的多中心、开放标签、II期临床试验，纳入2020年9月至2022年4月期间，经病理确诊且携带任意等位基因频率TP53突变的初治MCL患者。所有患者均需满足治疗启动指征，包括显著的全身症状、血细胞减少、症状性脾大、进行性淋巴结肿大或器官受累。

治疗方案采用28天为一个周期，泽布替尼160mg每日两次口服，自第1周期第1天开始持续给药；奥妥珠单抗1000mg静脉输注，第1周期第1、8、15天及第2~8周期第1天给药；第3周期第1天起加用维奈克拉，经5周剂量爬坡至400mg每日一次口服。治疗至少持续24个周期，若患者达到完全缓解（CR）且外周血及骨髓均检测不到微小残留病（uMRD，灵敏度1×10⁻⁶），可停止治疗；未达上述标准者继续泽布替尼联合维奈克拉治疗。

研究主要终点为2年PFS率，预设若≥11例患者2年时无疾病进展则达到主要终点；次要终点包括总客观缓解率（ORR）、CR率、MRD阴性率、总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）及安全性。

疗效数据：快速深度缓解，长期疾病控制良好

研究共纳入25例TP53突变MCL患者，中位年龄68岁（范围29~82岁），男性占76%；68%的患者为高MIPI评分，20%为母细胞样或多形性组织学亚型，48%合并17p缺失，88%存在骨髓受累，整体人群具有显著的高危特征。

中位随访28.2个月，研究达到预设主要终点。意向性治疗分析显示，最佳ORR达96%（24/25），其中CR率为88%（22/25）。缓解出现迅速，仅2个周期泽布替尼联合奥妥珠单抗诱导后，ORR即达88%，CR率达68%；加用维奈克拉后，5例初始未达CR的患者在第7或13周期转为CR。

MRD检测结果显示，治疗第13周期时，外周血uMRD（1×10⁻⁵）率达95%（18/19），uMRD（1×10⁻⁶）率达84%（16/19）；治疗结束时，所有可评估患者均达到uMRD（1×10⁻⁵）。生存数据方面，整体人群2年PFS率为72%（95%CI 56%~92%），2年DSS率为91%（95%CI 79%~100%），2年OS率为76%（95%CI 61%~95%），中位PFS、DSS及OS均未达到。

亚组分析显示，母细胞样或多形性组织学亚型、年龄≥65岁与较差的PFS及OS相关；而Ki-67指数、MIPI评分、双等位基因TP53失活及早期MRD状态未显示出显著的预后价值。

安全性数据：整体耐受性良好，无新的安全性信号

BOVen方案的安全性特征与各药物已知安全谱一致，未观察到非预期的不良事件（AE）。最常见的治疗相关AE为腹泻（64%），其中90%为1级，经对症处理后均可缓解；其他常见AE包括中性粒细胞减少（32%）、输注相关反应（24%）、转氨酶升高（20%）及乏力（20%）。

≥3级治疗相关AE发生率较低，主要为中性粒细胞减少（16%），经粒细胞集落刺激因子支持治疗后均可恢复，无发热性中性粒细胞减少事件发生。仅1例患者在治疗前即存在自发性肿瘤溶解综合征（TLS）倾向，于奥妥珠单抗首次输注后发生4级TLS，经积极处理后好转；维奈克拉剂量爬坡期间未发生实验室或临床TLS。

因AE导致的永久停药率较低，多数患者可耐受全程治疗。25例患者中，18例完成了24个周期的治疗，其中15例因达到CR且uMRD成功停药，仅2例因AE终止治疗。

专家点评

方峻教授

教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
湖北省医学生物免疫学会淋巴瘤多学科诊疗专家委员会主任委员
湖北省医学生物免疫学会常务理事
湖北省临床肿瘤学会血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会血液肿瘤专家委员会中枢淋巴瘤专业委员会副主任委员
北京整合医学学会淋巴瘤多学科诊疗专业委员常务委员
湖北省肿瘤医学质量控制中心淋巴瘤质控专家委员会委员
临床血液学杂志编委
负责国家及省级基金课题五项，科研成果获得教育部科技进步二等奖一项、湖北省科技进步一等奖二项、武汉市科技进步一等奖一项。在国内外期刊上发表论文三十余篇。主编专著两部，参编“内科学”教材两部，参译“威廉姆斯血液学中文版”。

方峻教授：TP53突变MCL一直是淋巴瘤治疗领域的难点，传统治疗手段疗效有限，患者预后较差，临床亟需更有效的治疗方案。这项多中心II期研究探索了BOVen无化疗联合方案在初治TP53突变MCL中的应用，结果令人鼓舞，为该类患者的一线治疗提供了新的选择。

疗效层面，BOVen方案展现出快速且深度的抗肿瘤活性。96%的ORR和88%的CR率的优异疗效，与含一代BTKi的联合方案相比具有显著优势。尤为重要的是，该方案能够实现高水平的MRD清除，第13周期时84%的患者达到1×10⁻⁶灵敏度的uMRD，这为后续的限时治疗奠定了基础。生存数据方面，72%的2年PFS率进一步证实了靶向联合方案在TP53突变MCL中的治疗价值。

安全性层面，BOVen方案整体耐受性良好，未出现严重的治疗相关死亡事件。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，其脱靶效应显著降低，联合奥妥珠单抗与维奈克拉后，心脏毒性、出血等BTKi相关特殊AE的发生率较低，这对于老年、合并基础疾病的MCL患者尤为重要。同时，通过先予2个周期泽布替尼联合奥妥珠单抗进行肿瘤减灭，再序贯维奈克拉爬坡的给药策略，有效降低了TLS的发生风险，保障了治疗的安全性。

MRD指导的限时治疗模式是本研究的另一大亮点。对于达到CR且深度uMRD的患者，24周期后停止治疗，既避免了长期用药带来的累积毒性和经济负担，也为患者提供了无治疗缓解的可能。研究结果显示，达到1×10⁻⁶灵敏度uMRD的患者停药后缓解更为持久，提示更高灵敏度的MRD检测对于指导治疗决策具有重要意义。当然，目前该模式的长期疗效仍需更长时间的随访验证，对于停药后复发的患者，再治疗的策略也有待进一步探索。

综合来看，BOVen方案在初治TP53突变MCL患者中展现出优异的疗效与可控的安全性，为这一高危人群提供了一种有效的无化疗一线治疗选择。该研究结果推动了MCL治疗向精准化、无化疗化的方向发展，期待未来更大样本量的多中心研究和更长时间的随访数据，进一步优化治疗策略，为更多MCL患者带来生存获益。

参考文献

[1] Kumar A, Soumerai J, Abramson JS, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood. 2025;145(5):497-507.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia