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方峻教授：MRD驱动限时治疗，深度缓解更持久——泽布替尼三药联合为R/R CLL提供高效安全新选择

2025年05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种高度异质性的成熟B细胞恶性肿瘤，随着BTK抑制剂和BCL2抑制剂的广泛应用，患者的生存预后已得到显著改善。然而，复发/难治性（R/R）CLL的治疗仍面临诸多挑战，尤其是既往接受过BTK抑制剂或维奈克拉治疗的患者，以及携带TP53异常、IGHV未突变等高危遗传学特征的人群，其治疗选择有限且疗效欠佳。此外，长期持续治疗带来的累积毒性、经济负担及耐药风险，也促使临床探索更优的限时治疗策略。
泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过结构优化实现了对靶点的强效持久抑制，同时显著降低脱靶效应，在CLL的一线及后线治疗中均展现出优异的疗效与安全性。基于BTK抑制剂与BCL2抑制剂的协同作用，联合抗CD20单抗的三药方案已成为CLL治疗的重要探索方向。近期发表的CLL2-BZAG II期研究，评估了MRD指导的泽布替尼联合奥妥珠单抗与维奈克拉（BOVen）方案在R/R CLL患者中的疗效与安全性，为这一人群提供了重要的循证医学证据^[1]。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院方峻教授，对该项研究结果进行深入解析与点评。

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研究设计：MRD驱动的个体化限时治疗，覆盖高危人群

该研究为研究者发起的多中心、开放标签、II期临床试验，纳入2020年11月至2022年9月期间，经病理确诊且符合iwCLL2018治疗指征的R/R CLL患者。排除标准包括既往BTK抑制剂或维奈克拉治疗期间疾病进展，以及携带已知BTK抑制剂/BCL2抑制剂耐药突变的患者。

治疗方案采用28天为一个周期，对于肿瘤负荷较高（淋巴细胞计数≥25×10⁹/L或淋巴结直径≥5cm）的患者，可先接受2个周期苯达莫司汀减瘤治疗；随后进入诱导期，第1周期给予奥妥珠单抗（1000mg，第1、8、15天），第2周期加用泽布替尼160mg每日两次口服，第3周期加用维奈克拉（经5周剂量爬坡至400mg每日一次）；诱导期共8个周期（含6个周期三药联合）。诱导结束后进入维持期，给予奥妥珠单抗每3个月一次、泽布替尼及维奈克拉持续治疗，直至连续2次检测达到完全缓解（CR）且外周血检测不到微小残留病（uMRD，灵敏度1×10⁻⁴），或总治疗时长达到24个月。

研究主要终点为6个周期三药联合治疗后外周血uMRD率；次要终点包括总客观缓解率（ORR）、CR率、不同时间点uMRD率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。研究同时探索了ctDNA与流式细胞术检测MRD的一致性，以及不同亚组患者的疗效差异。

疗效数据：缓解持续加深，高危人群获益明确

研究共纳入42例患者，其中40例完成至少2个周期诱导治疗并纳入疗效分析。入组患者中位年龄64岁（范围40~82岁），中位既往治疗线数为1（范围1~5）；45%的患者既往接受过BTK抑制剂治疗，17.5%接受过维奈克拉治疗，12.5%同时接受过两类药物；37.5%的患者携带17p缺失和/或TP53突变，77.5%为IGHV未突变，50%存在复杂核型，整体人群具有显著的高危特征。

中位随访21.5个月，研究达到预设疗效终点。所有40例患者均获得客观缓解，ORR达100%，其中3例（7.5%）达到CR/CR伴不完全血液学恢复（CRi）。主要终点方面，6个周期三药联合治疗后，外周血uMRD（1×10⁻⁴）率为52.5%（95%CI 36.1%~68.5%）。随着治疗时间延长，缓解深度持续加深，最佳uMRD率达85%；在维持治疗第1周期和第2周期后，uMRD率分别提升至76.5%和87.5%。

亚组分析显示，疗效在不同高危人群中保持一致。既往接受过BTK抑制剂和/或维奈克拉治疗的患者，最佳uMRD率为80%；携带TP53异常的患者，最佳uMRD率同样为80%。生存数据方面，整体人群18个月PFS率为96%，18个月OS率为96.8%，中位PFS及OS均未达到。截至数据截止日，仅2例患者出现疾病进展，且均未接受后续CLL治疗。

此外，研究对比了流式细胞术与ddPCR法检测ctDNA的MRD结果，两者总体一致性达87.2%；在63.9%的不一致样本中，ctDNA检测可发现流式阴性的残留病灶，提示联合检测可进一步提高MRD评估的准确性。

安全性数据：整体耐受性良好，无新的安全信号

BOVen方案的安全性特征与各药物已知安全谱一致，未观察到非预期的不良事件（AE）。最常见的治疗相关AE为COVID-19感染（61.9%）、腹泻（35.7%）、输注相关反应（35.7%）、血小板减少（33.3%）、恶心（28.6%）、乏力（28.6%）及中性粒细胞减少（28.6%）。

≥3级治疗相关AE发生率较低，主要为中性粒细胞减少（23.8%）、COVID-19感染（21.4%）、血小板减少（16.7%）及肺炎（11.9%）。未发生发热性中性粒细胞减少事件。心脏毒性发生率低，仅2例患者出现≥3级心脏AE（1例非ST段抬高型心肌梗死，1例既往房颤病史患者出现2次3级房颤）。共发生2例治疗相关死亡，均为COVID-19感染所致（1例继发真菌性肺炎）。

剂量调整方面，35%的患者因AE调整维奈克拉剂量，25%的患者调整泽布替尼剂量；因AE导致的永久停药率为16.7%。此外，接受苯达莫司汀减瘤治疗与未接受减瘤治疗的患者，在疗效及安全性方面均无显著差异。

专家点评

方峻教授

教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
湖北省医学生物免疫学会淋巴瘤多学科诊疗专家委员会主任委员
湖北省医学生物免疫学会常务理事
湖北省临床肿瘤学会血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会血液肿瘤专家委员会中枢淋巴瘤专业委员会副主任委员
北京整合医学学会淋巴瘤多学科诊疗专业委员常务委员
湖北省肿瘤医学质量控制中心淋巴瘤质控专家委员会委员
临床血液学杂志编委
负责国家及省级基金课题五项，科研成果获得教育部科技进步二等奖一项、湖北省科技进步一等奖二项、武汉市科技进步一等奖一项。在国内外期刊上发表论文三十余篇。主编专著两部，参编“内科学”教材两部，参译“威廉姆斯血液学中文版”。

方峻教授：
R/R CLL的治疗已进入靶向治疗时代，但如何在保证疗效的同时实现限时治疗，减少长期用药带来的毒性和经济负担，仍是临床关注的核心问题。CLL2-BZAG研究探索了MRD指导的BOVen三药联合方案在R/R CLL中的应用，结果令人鼓舞，为这一人群提供了一种高效、安全的个体化治疗选择。

疗效层面，BOVen方案展现出优异且持久的抗肿瘤活性。尽管主要终点6周期三药后的uMRD率为52.5%，但随着治疗时间延长，最佳uMRD率提升至85%，这一结果与其他同类三药方案相当，且显著优于传统的维奈克拉联合利妥昔单抗方案。尤为重要的是，该方案在高危人群中保持了稳定的疗效，即使是既往接受过BTK抑制剂或维奈克拉治疗、以及携带TP53异常的患者，也能获得较高的uMRD率和良好的生存获益，18个月PFS率均超过90%。这一结果打破了既往认为靶向治疗暴露后患者疗效不佳的固有认知，为这类难治性人群提供了新的治疗希望。

安全性层面，BOVen方案整体耐受性良好，未出现新的安全信号。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，其脱靶效应显著降低，联合奥妥珠单抗与维奈克拉后，心脏毒性、出血等严重AE的发生率较低，这对于老年、合并基础疾病的CLL患者尤为重要。本研究中感染尤其是COVID-19感染的发生率较高，这与研究入组时间处于COVID-19大流行高峰有关，也提示在使用免疫靶向联合方案时，需加强感染的预防和管理。此外，通过先予2个周期泽布替尼联合奥妥珠单抗进行肿瘤减灭，再序贯维奈克拉爬坡的给药策略，有效降低了肿瘤溶解综合征的发生风险，保障了治疗的安全性。

MRD指导的个体化限时治疗模式是本研究的另一大亮点。该模式根据患者的缓解深度动态调整治疗时长，对于达到深度uMRD的患者可提前停药，既避免了过度治疗带来的累积毒性和经济负担，又为患者提供了无治疗缓解的可能。研究结果显示，多数患者可在15个月左右完成治疗，显著短于传统的2年固定疗程或持续治疗。同时，ctDNA检测作为流式细胞术的补充，可提高MRD评估的灵敏度，有助于更精准地指导治疗决策。

综合来看，CLL2-BZAG研究证实，MRD指导的泽布替尼联合奥妥珠单抗与维奈克拉方案，在R/R CLL尤其是高危和既往靶向治疗暴露的患者中，能够实现深度持久的缓解，且安全性可控。该方案为R/R CLL提供了一种有效的限时治疗选择，推动了CLL治疗向个体化、精准化的方向发展。

参考文献

[1] Fürstenau M, Robrecht S, Schneider C, et al. MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood. 2025;145(12):1282-1292.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia