恶性间皮瘤起病隐匿、侵袭性强，多数患者确诊时已为晚期，主要依靠系统治疗和放疗进行治疗1。铂类等化疗药物、靶向抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂（ICIs）是恶性间皮瘤常用的系统治疗药物，但同时也都具有较高的抗肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）发生风险，这些药物之间联用以及联合放疗时CTIT风险往往更高。因此，在肿瘤全程管理过程中，CTIT的有效防治举足轻重，是保障抗肿瘤治疗足剂量、足疗程、按时完成的关键之一。
本期特邀广西医科大学第一附属医院唐静医生分享一例84岁高龄的晚期上皮型恶性间皮瘤病例诊治经过，患者在化疗联合抗血管生成靶向治疗期间出现了2级CTIT，及时给予新一代血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕治疗和二级预防，血小板计数快速、大幅回升并维持稳定，确保了抗肿瘤系统治疗顺利完成。同时，本期特邀广西医科大学第一附属医院马劼教授对病例给予精彩点评，分享CTIT的高效防治经验。
病例分享者简介
广西医科大学第一附属医院肿瘤内科
主治医师、医学博士
主要研究方向为消化道肿瘤的临床及实验研究
广西临床肿瘤学会儿童肿瘤专家委员会委员
广西临床肿瘤学会青年专家专业委员会委员
广西临床肿瘤学会第一届神经内分泌肿瘤专家委员会常委
病例介绍
1、病历资料：
患者，女，84岁
初次就诊日期：2023-04-13
主诉：胸闷、心悸、活动后气促1月
现病史：患者1月前开始出现无明显诱因的胸闷、心悸、活动后气促、头晕、全身乏力，于当地医院就诊。检查显示抗结核分枝杆菌抗体阳性；双侧胸腔积液；两肺炎症，部分为慢性炎症及纤维增殖灶，肺结核待排。
而后转至当地传染病专科医院。进一步检查发现CA19-9 57.96 U/ml，CA125 101.42 U/ml；PPD试验阴性；胸水常规示有核细胞数3250×106/L；胸水生化示LDH 548 U/L，ADA 12 U/L，蛋白定量26.8 g/L，葡萄糖4.47 mmol/L，氯化物108 mmol/L；胸水结核抗体为弱阳性。右侧胸膜活检病理提示为间皮瘤（上皮型）。为进一步诊治，患者来我院就诊。
既往史：肺结核病史，已治愈；左下肢静脉曲张病史；类风湿关节炎7年；青光眼、白内障病史。
ECOG PS评分：1分
辅助检查：
CT：两侧胸膜广泛性不均匀增厚，呈结节状、团块状向肺叶内突起，增强扫描不均匀轻度强化，右肺中叶体积减小、密度增高（图1）。
血常规：白细胞计数4.41×109/L，红细胞计数3.99×1012/L，血红蛋白100 g/L，血小板（PLT）计数241×109/L。
病理会诊：恶性间皮瘤（上皮型）
临床诊断：（1）弥漫性恶性间皮瘤（上皮型） T4N2M0 IV期，两肺内、纵隔、右侧心膈角淋巴结转移，前胸壁皮下转移；（2）陈旧性肺结核；（3）腔隙性脑梗死
诊疗经过：
（1）抗肿瘤治疗经过
1、2023-04-19、2023-05-14、2023-06-10
给予培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗方案一线治疗（具体方案：培美曲塞0.5g D1+顺铂40mg D1-2+贝伐珠单抗400mg D1），3个周期。
2、2023-06-17至2023-06-22
出现2级CTIT，行升板治疗。
3、2023-07-12
如期进行第4周期的培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗方案治疗。
4、2023-07-13至2023-07-17
为避免再次出现CTIT，进行CTIT二级预防。
（2）CTIT防治过程
1、2023-06-17至2023-06-22
第3周期治疗（培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗）后，出现2级CTIT，PLT计数降至74×109/L。予海曲泊帕升板治疗（7.5 mg，qd，口服）5天，无不良反应。治疗结束后PLT计数升至182×109/L。
2、2023-07-13至2023-07-17
第4周期治疗（培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗）后，使用海曲泊帕（7.5 mg，qd）二级预防，连续服用5天，无不良反应,随后治疗期间未出现CTIT。用药结束后PLT计数167×109/L。
本例患者升板治疗过程图（图2）：
诊疗思考
本例84岁高龄的患者不幸罹患了恶性间皮瘤这一罕见肿瘤，初诊时已合并多发转移。按照《中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南（2021版）》1，采用了培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗一线治疗，2个周期后评估疾病稳定（SD）、肿瘤得到有效控制。
第3周期治疗后，患者出现2级CTIT，海曲泊帕治疗5天后复查PLT计数已大幅回升、恢复至正常水平，第4周期化疗得以如期完成。为避免再次出现CTIT，第4周期治疗后随即给予海曲泊帕二级预防，为期5天的用药结束后PLT计数维持在理想范围，保证了后续治疗周期能按时进行，同时海曲泊帕防治CTIT过程中安全性良好。
尽管本病例为罕见瘤种，但其治疗方案在肿瘤领域应用非常普遍，因此从CTIT防治的角度而言，本病例仍具有较好的代表性和参考意义。尽管本病例CTIT的管理过程并不曲折和复杂，但顺利和从容背后实则是“如履薄冰”的临床态度、“未雨绸缪”的预见性、全程管理的宏观思维，当然，更是在指南指导下综合优选方案取得的理想结果。海曲泊帕是恒瑞医药自主研发的化药1类新药，单药用于本病例CTIT治疗和二级预防均显示了卓越实力，用于治疗时迅速“力挽狂澜”、扭转局势，用于二级预防时有效“维稳”，保障了患者足剂量、足疗程、按时完成系统治疗，增加了生存获益的机会。
病理点评专家简介
广西医科大学第一附属医院肿瘤内科、博士、硕士研究生导师中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员中国抗癌协会肉瘤专业委员会化放疗学组委员
中国南方肿瘤协作组(CSWOG)青委会常务委员
广西临床肿瘤学会副秘书长
广西临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员
广西临床肿瘤学会消化肿瘤专委会常委广西医学会内科学分会副主任委员
广西医师协会肿瘤科医师分会副主任委员
广西抗癌协会肉瘤专业委员会副主任委员
病例点评
本例患者在第3周期抗肿瘤治疗后出现了2级CTIT，您认为相关原因有哪些？对临床实践有何启示？
马劼教授：CTIT的发生通常是外部因素和内部因素共同作用的结果。“外部因素”主要指抗肿瘤治疗手段。本例患者一线治疗采用了指南推荐的首选方案培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗。CTIT的发生机制可概括为血小板生成减少、破坏增多和分布异常三大类2。铂类药物是CTIT发生率最高的化疗药物之一3、可达31%4，3~4级CTIT发生率为11%4。本例患者所使用的顺铂3~4级CTIT发生率约为4%5，主要通过增加血小板凋亡（即“破坏增多”）引发CTIT6。贝伐珠单抗作为抗血管生成治疗的“主力军”，在诸多瘤种中广泛应用，但其3~4级CTIT发生率高达20%4，可能机制为免疫介导的外周血小板破坏7。当这些高危药物联用时，CTIT以及严重CTIT的发生风险较单用时往往更高。
患者基础状态和肿瘤负荷是CTIT发生的重要“内部因素”。本例患者不仅高龄、骨髓造血功能本就相对较差，且基础疾病多、共病负担重，尤其是既往发生过脑梗死，可能涉及到相关二级预防药物的应用，比如阿司匹林，理论上潜在增加了出血风险，同时伴有肿瘤多发转移、负荷重，多重危险因素并存。事实上，这些危险因素是临床上老年肿瘤患者的常见情况，起始抗肿瘤治疗前临床医生就应高度警惕，具备“危机意识”。
综合上述因素，本例患者出现CTIT在意料之中，庆幸的是仅为2级、未发生严重CTIT，且得益于严密监测而早期发现，加之及时使用海曲泊帕进行了有效治疗，PLT计数得以迅速、大幅升高，恢复至正常水平，未影响第4周期化疗的如期进行。
值得强调的是，尽管恶性间皮瘤发病率相对较低，但其主要治疗手段均为实体瘤常用方案。系统治疗中，除本例患者所使用的一线治疗首选方案以外，PD-1单抗+CTLA-4单抗、PD-L1单抗+培美曲塞+顺铂、培美曲塞+卡铂±贝伐珠单抗、吉西他滨+顺铂等都是一线治疗的可选方案，二线及后线治疗主要为吉西他滨、PD-1单抗±CTLA-4单抗等1。可以看到，这些方案在实体瘤领域非常常见，而其中卡铂、吉西他滨、ICIs等都具有较高的严重CTIT发生率。卡铂所致的3~4级CTIT发生率高达23%5，主要通过影响多能造血干细胞、抗有丝分裂等机制引发CTIT6。吉西他滨导致CTIT的机制尚不清楚，但其3级和4级CTIT发生率分别可达12%和4%，与顺铂联用时3~4级CTIT发生率可高达37%，与卡铂联用时3级和4级CTIT发生率分别可达32%和24%5。ICIs相关CTIT发生率约为8%，3~4级CTIT发生率约为4%5，可能与活化的T细胞及免疫检查点的潜在移除相关6。
此外，放疗也是恶性间皮瘤及诸多实体瘤的常用治疗手段。放射线可通过电离作用使自由基增加，造成DNA损伤，甚至双链断裂，从而导致造血干细胞凋亡、分化、衰老及造血干细胞龛损伤而影响造血8。放疗联合化疗时，CTIT以及严重CTIT的发生风险往往更高，可能造成PLT计数急剧下降5。
总而言之，随着学术界对CTIT认识的深入和管理经验的积累，其已知的常见高危“外部因素”和“内部因素”大家都已比较熟悉，关键是在临床实践中要做到“知行合一”，主观重视、及时识别、优选方案、及时干预，将CTIT快速控制，为后续抗肿瘤治疗清除障碍、保驾护航。
本例患者第4周期抗肿瘤治疗后进行了CTIT二级预防，是出于哪些考虑？
马劼教授：CTIT二级预防是指对于出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重的血小板减少，可预防性应用促血小板生长因子，以保证化疗足量、按时、顺利进行5。因此，防出血、保化疗是二级预防的核心目的。根据指南，二级预防使用条件为：上一个化疗周期PLT计数最低值<50×109/L者，或上一个化疗周期PLT计数最低值≥50×109/L但<75×109/L同时满足至少1个出血的高风险因素5。本例患者第3周期化疗后PLT计数降至74×109/L，且同时存在2个出血的高风险因素——接受过含铂化疗、易导致血小板减少的靶向药物和易导致血小板减少的化疗药物联用，二级预防指征明确。此外，随着化疗周期的推进、毒性的累积，CTIT风险也潜在增加，二级预防的必要性显而易见。
二级预防方案选择方面，指南推荐、研究证据、方案可及性、治疗依从性都是需要纳入考量范围的重要因素。
指南犹如灯塔，指明实践的方向。海曲泊帕获得了NCCN、CSCO、中华医学会、中国抗癌协会等国内外指南/共识一致推荐用于CTIT的治疗和预防。在2023年版《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》5中，海曲泊帕更是作为唯一一个TPO-RA药物获CTIT治疗和二级预防Ⅱ级推荐。
研究证据是验证药物临床价值的科学依据。既往研究显示，使用海曲泊帕二级预防后，可帮助72%的因血小板减少导致化疗延迟的患者顺利、足量完成后续化疗9。基于真实世界环境开展的一项前瞻性研究证实，使用含铂方案化疗的CTIT高风险患者采用海曲泊帕预防后，所有患者血小板计数在第10天均维持在正常水平且整体安全性可控10。
可及性是影响方案实施的重要因素。海曲泊帕作为我国恒瑞医药自主研发的化药1类新药，且循证医学证据充分，具有良好的可及性。
依从性是决定治疗持续性和完成度甚至疗效的关键。海曲泊帕经口服给药，极具便利性优势，便于院外治疗，一定程度上也节省了医疗资源、减轻了患者就医负担，且安全性和耐受性良好，总体依从性佳。本例84岁高龄的患者亦可耐受海曲泊帕足量治疗，反映了该药物可靠的安全性。
CTIT二级预防的重要性不言而喻，符合指征时一定要付诸行动，“防患于未然”远胜过“治乱于已成”，海曲泊帕提供了一种集高效、安全、可及、便利优势于一体的优选方案。
请您谈谈CTIT对肿瘤患者有哪些危害？您如何评价海曲泊帕用于CTIT治疗和二级预防的价值？
马劼教授：关于CTIT对患者的影响，CSCO指南5在前言中即“开篇明义”，强调了其三大主要危害：增加出血风险甚至危及生命；可能导致抗肿瘤治疗减量、延迟甚至终止，进而影响疗效和生存结局；增加社会医疗负担以及患者和家庭经济负担。CSCO专门针对CTIT的管理制定指南，也足见这一肿瘤治疗并发症的常见性和重要性。
海曲泊帕单药用于CTIT治疗和二级预防的优异价值在本病例中都得到了充分体现，疗效和安全性表现均与其既往研究中一致。值得一提的是，在2023年版CSCO指南5中，海曲泊帕不仅作为唯一一个TPO-RA药物获Ⅱ级推荐单药用于CTIT治疗和二级预防，且海曲泊帕+重组人血小板生成素（rhTPO）被推荐用于有出血以及无出血但PLT计数<75×109/L的CTIT患者治疗（Ⅱ级推荐），为临床提供了更多选择。相关临床研究显示，与rhTPO单药相比，海曲泊帕5.0 mg/d联合rhTPO治疗7天内应答率更优（75.0% vs 30.0%，P<0.05），治疗时间更短（6.5天vs 9.5天，P<0.0001），且不良事件发生率差异无统计学意义11。
纵观本病例治疗历程，采用海曲泊帕及时、有效的升板治疗和二级预防对于抗肿瘤治疗的足剂量、足疗程、按时、顺利进行“功不可没”。对应于CTIT的危害，海曲泊帕防治所产生的积极的医学和社会价值也是多维度、“连锁性”的，使患者未因CTIT显著影响生存和生活质量，也未发生出血等严重并发症而带来沉重的医疗和经济负担——这是创新的力量，新药改变了实践。希望随着新版指南的推广和落地，海曲泊帕为更多CTIT患者带去获益！
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8.De Ruysscher D, et al. Nat Rev Dis Primers，2019，5(1):13.
9.2023 ECIM abstract 2360.
10.2022 ESMO Asia，poster 351.
11.2022 ASH poster 3772.
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