病史摘要：患者，男性，59岁，食管鳞状细胞癌术后1年余（分期为pT 1bN 0M 0，ⅠB期）。2023年4月因右侧胸壁疼痛就诊，经病理学确诊为"食管癌胸壁及肋骨转移"。
症状体征：右胸壁包块伴疼痛及背部疼痛不适。体格检查可及右侧下胸壁一包块，约2 cm×2 cm，质硬，黏连，伴压痛，无红肿；背部腰2水平有压痛及叩击痛，双下肢无凹陷性水肿，NS（−）。
诊断方法：经血常规分析提示中性粒细胞减少。经超声引导下的穿刺活检病理学确认胸壁及肋骨的转移性病灶为转移性鳞状细胞癌（源自食管）。磁共振成像（MRI）检查并结合患者的临床表现进行综合评估，明确腰椎第二椎体的转移病灶。
治疗方法：因中性粒细胞减少症，患者首次接受硫培非格司亭皮下注射治疗，而后再次采用相同剂量的硫培非格司亭进行预防性治疗。此外，患者的胸壁及腰椎转移灶通过综合应用化疗，控制疾病进展并缓解症状。
临床转归：应用硫培非格司亭皮下注射后，中性粒细胞计数得以在正常水平维持。对于胸壁及腰椎的转移灶，经过放化疗后，患者疼痛症状得到了显著缓解。
推荐阅读人群：放疗科；肿瘤科
关键词：食管癌;硫培非格司亭;骨转移;放化疗;中性粒细胞减少
前言
近年来，随着癌症治疗策略及药物选择逐渐走向个体化，虽然新兴的靶向药物和免疫治疗药物不断推出，但放射与化学治疗（放化疗）仍然是癌症治疗的核心方法 [ 1 ]。中性粒细胞减少症作为放化疗中最严重的血液学毒性表现，其伴随的发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia，FN）成为最常见的并发症 [ 2 ]。中性粒细胞减少的程度和持续时间与感染甚至死亡的风险有直接关系，这严重影响化疗药物的相对剂量强度（relative dose intensity，RDI）和放疗的完整剂量实施，从而可能阻碍达到治疗的最佳效果 [ 3 ]。因此，预防及治疗中性粒细胞减少症是确保完成足剂量放化疗的关键。粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF），包括重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）和聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF），是预防和治疗由肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效措施。当前，国内外权威指南普遍推荐使用G-CSF，旨在预防和治疗癌症患者放化疗后的中性粒细胞明显下降。在这一类药物中，硫培非格司亭作为新一代长效G-CSF，通过其独特的硫醚基团连接体结构，展现了更高的稳定性和药效，成为目前唯一在化疗结束后24 h内可使用的长效G-CSF产品，可在保证医疗质量的前提下尽早使用，可减少不必要的住院时间，以加快病床周转，减少恶性肿瘤患者的经济负担。
临床资料
一般资料
患者，男性，59岁，因"术后1年余食管癌，伴有背部疼痛持续2周"而入院。2021年12月患者被诊断为食管鳞状细胞癌。同年12月28日，患者接受了胸腹腔联合食管癌根治术（颈胃吻合），术后病理报告显示食管中分化鳞状细胞癌，溃疡型，pT 1bN 0M 0，ⅠB期。随后进行定期复查，未发现异常情况。2023年4月患者偶然发现右胸壁有一硬性包块，无压痛或红肿，未予以重视。该包块随后缓慢增大并伴有疼痛，经当地医院B超引导下穿刺活检，考虑为食管癌术后胸壁及肋骨的转移性鳞状细胞癌。2023年5月11日患者外院接受了"信迪利单抗200 mg、d0+紫杉醇脂质体180 mg、d1+奈达铂100 mg、d2"化疗方案1周期。2023年5月17日患者在我科接受胸壁及肋骨转移灶精确放疗，总剂量为95%PTV 60Gy/30f。5月20日血常规复查发现Ⅱ度中性粒细胞及白细胞减少，立即采用硫培非格司亭6 mg皮下注射治疗，随后中性粒细胞及白细胞计数恢复至正常水平。6月5日患者接受了第2周期的免疫及化疗。放疗后，右胸壁包块明显缩小，疼痛显著减轻。期间，定期血常规检查均未显示明显异常。之后，患者在当地医院继续接受了2个周期的免疫及化疗。
检查
体格检查：神清，精神可，消瘦，浅表淋巴结未及肿大。胸壁可见陈旧性手术瘢痕，右侧下胸壁有一包块，约2 cm×2 cm，质硬，黏连，伴压痛，无红肿。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未及，移动性浊音（−）。背部L2水平有压痛及叩击痛，双下肢无凹陷性水肿，NS（−）。ECOG评分1分。
胸腹部CT提示食管癌术后改变。右侧部分肋骨骨质破坏，右侧胸膜增厚；腰2椎体转移（ 图1 ）。
图1患者胸腹部CT检查结果 食管癌术后改变 A：右侧部分肋骨骨质破坏，右侧胸膜增厚；B：腰2椎体转移
诊断与鉴别诊断
诊断：食管恶性肿瘤术后（中分化鳞癌，AJCC第8版TNM分期：pT 1bN 0M 1，Ⅳ期）、胸壁继发恶性肿瘤、肋骨继发恶性肿瘤、腰椎继发恶性肿瘤。
诊断依据：结合患者既往史及当地B超引导下穿刺病理活检、本院胸腹部CT可明确诊断。
鉴别诊断：本例需要与其他疾病如腰椎骨性关节炎、类风湿性关节炎、腰椎结核和腰椎骨质疏松症区分。食管癌的转移通常表现为特定区域的持续疼痛，伴随体重下降和食欲减退等全身症状，转移至肋骨和腰椎可能导致明显的局部疼痛和功能障碍。相比之下，腰椎骨性关节炎主要表现为与劳累和气候因素相关的腰痛；类风湿性关节炎则以腰部肌肉僵硬和活动障碍为特征，伴有血沉加快和粘蛋白增高；腰椎结核的临床特征包括持续性腰痛、低烧和血沉加快，早期X线不明显而晚期表现为椎体破坏和楔形塌陷；腰椎骨质疏松症则多见于老年女性，以持续腰背部疼痛和"鱼跃"状椎体改变为主。因此，综合临床表现和辅助检查结果对于这些病症的鉴别具有重要意义。
治疗
继外院予以"信迪利单抗200 mg、d0+紫杉醇脂质体180 mg、d1+奈达铂100 mg、d2"化疗1个周期后，患者于本院求诊。2023年5月17日患者接受了针对胸壁及肋骨转移灶的精确放疗，计划总剂量达到95%PTV 60Gy分30次照射。治疗后于5月20日的血常规检查中发现患者出现了Ⅱ度中性粒细胞及白细胞减少，随即采用硫培非格司亭6 mg皮下注射的方式进行干预，之后的复查显示中性粒细胞及白细胞计数均恢复至正常水平。6月5日患者继续接受了1个周期的免疫治疗及化疗。经过放疗，患者右胸壁包块明显缩小，伴随的疼痛也有了显著减轻。在此期间，患者进行的定期血常规复查均未显示出明显异常。
治疗结果、随访及转归
因2023年5月20日血常规结果，发现患者存在Ⅱ度中性粒细胞及白细胞减少的情况，随后立即采用硫培非格司亭6 mg皮下注射进行治疗，治疗后中性粒细胞和白细胞计数逐渐恢复至正常范围。为了进行二级预防，2023年8月16日再次采用硫培非格司亭6 mg皮下注射，之后中性粒细胞及白细胞计数持续维持在正常水平。相关数据和变化详见 图2 。
图2患者血细胞计数变化趋势 A：中性粒细胞绝对数；B：中性粒细胞百分比；C：白细胞计数
腰椎转移灶放疗后，患者背部疼痛症状较前明显减轻。患者无乏力、纳差等不适，一般情况尚可。2023年9月复查腹盆腔CT提示腰椎放疗后改变（ 图3 ）。
图3患者2023年9月复查腹盆腔CT结果 提示腰椎放疗后改变
讨论
中性粒细胞减少症是骨髓抑制性放化疗中最常见的血液学毒性，其发生频率高，严重程度与患者的预后密切相关。研究显示，42.0%~72.0%接受骨髓抑制性化疗的患者会出现中性粒细胞减少症 [ 4 ]。这种情况常导致治疗剂量的调整或治疗的中断，从而影响疗效。中性粒细胞计数的降低直到达到最低点，然后随着骨髓恢复而上升，这一过程用于中性粒细胞减少症严重程度的分级。放化疗后发生的发热性中性粒细胞减少（FN）和感染是其主要并发症，会导致患者住院时间延长和病死率增加 [ 5 ]。
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种重要的细胞因子，它促进中性粒细胞的增殖、生存和成熟，对于预防和治疗化疗相关中性粒细胞减少症已被证实有效 [ 6 ]。同时也有研究证实，未经一级预防的患者，一旦发生FN，后续化疗过程中再次发生FN的风险为50%~60%，因此，二级预防在这些患者中，显得尤为重要。二级预防使用G-CSF一方面可显著降低患者再次发生FN的风险，同时还可促进前1个周期化疗导致粒细胞下降的恢复过程，保障下个周期化疗的剂量以及按时进行。目前，两种形式的重组人G-CSF——短效rhG-CSF和长效PEG-rhG-CSF——被证明可以有效预防化疗引起的中性粒细胞减少症 [ 7 ]。然而，由于rhG-CSF半衰期短，需要每日给药，这给患者带来了不便，影响了其依从性。2018年上市的硫培非格司亭，作为我国自主研发的生物制品，为长效聚乙二醇化G-CSF，其拥有更长的半衰期和稳定的血浆浓度。在每个化疗周期后，仅需24 h内进行一次皮下给药，便可预防中性粒细胞减少症，提高患者的依从性，缩短住院时间，提升生活质量 [ 8 ]。其高分子量和生物稳定性强的特点，使其不易被酶降解，也不易产生减弱的免疫原性和抗原性的中和抗体 [ 9 ]。因此，中国临床肿瘤学会（CSCO）于2020年推出《硫培非格司亭临床应用专家共识》 [ 10 ]，推荐使用硫培非格司亭以降低非髓系恶性肿瘤患者化疗时发热性中性粒细胞减少症的发生率，减轻患者的疾病负担。
在例为经历食管癌手术后伴有多发性骨转移（Ⅳ期）的患者，由于术后胃部解剖结构的改变和饮食不佳，患者长期处于营养不良状态，这在一定程度上影响了其造血功能。此外，患者接受了针对肋骨、腰椎等主要造血器官的放射治疗，再加上免疫和化学治疗的联合应用，进一步加剧了骨髓抑制现象，导致患者在首次放化疗期间就出现了中性粒细胞减少症。为了确保能够顺利完成放化疗的足疗程和足剂量，我们采用了硫培非格司亭进行长效升白处理，结果证明，硫培非格司亭的作用持久且安全可靠。二级预防作为防治CIN的重要手段，对于保障患者安全，改善患者预后具有重要意义。考虑到患者首次放化疗期间出现的骨髓抑制情况，我们在第二次放化疗前对患者实施了二级预防措施，确保患者能够平稳且安全地完成治疗，保障治疗效果。硫培非格司亭在晚期肿瘤患者的治疗过程中发挥了重要作用，不仅帮助本例患者实现了良好的肿瘤控制，而且避免了发热性中性粒细胞减少症等严重并发症的发生，显著提升了患者的生活质量。这一临床案例为未来该类型疾病的治疗提供了宝贵的经验和指导。
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