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硫培非格司亭预防结肠癌双周方案骨髓抑制1例

05月12日

来源：江南大学附属中心医院沈睿智教授

病史摘要：患者，女性，41岁，于2019年1月21日因"便血1个月余"为主诉就诊于本院。

症状体征：体格检查：神志清，精神尚可，口唇无发绀，心肺听诊无异常。

诊断方法：完善电子结肠镜检查，发现距肛门18 cm有一处不规则菜花样肿物，提示"直肠乙状结肠交界处肿瘤"。2019年1月28日，患者在腹腔镜下行结肠癌根治术，术后病理提示：溃疡型中分化腺癌。肠系膜淋巴结未见癌转移，另见1枚癌结节。明确诊断为乙状结肠癌ⅢB期。

治疗方法：2019年2月28日起予以双周剂量密集方案（mFOLFOX6）辅助化疗8个周期，化疗期间常规使用硫培非格司亭6 mg预防性升白治疗，整个治疗过程未发生骨髓抑制。

临床转归：患者化疗过程顺利，第2周期后每周期监测血常规提示白细胞及中性粒细胞未见明显下降。

适合人群：肿瘤科；普外科；消化科

关键词：结肠癌；剂量密集化疗；中性粒细胞减少症；长效升白；硫培非格司亭

前言

结肠癌是现今常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率呈逐年上升趋势，且多数患者确诊时已属晚期^[ 1 ]。对于局部晚期的结肠癌术后患者，化疗是主要治疗手段。但化疗常见不良反应之一是骨髓抑制，而中性粒细胞减少是应用化疗药物最常见的血液学不良事件^[ 2 ]，其临床症状可表现为全身乏力、免疫力低下进而造成感染，甚至死亡，常影响化疗的如期进行^[ 3 ]。重组人粒细胞集落刺激因子于20世纪90年代初上市，是一种作用于骨髓造血前体细胞并促进其增殖分化的一种利用基因重组技术生产的人粒细胞集落刺激因子。重组人粒细胞刺激因子能够有效刺激骨髓造血，促进化疗、放疗后造血机能的恢复，减轻骨髓抑制和粒细胞减少，有利于维持足量全程化疗。实体瘤患者在化疗过程中应用重组人粒细胞刺激因子能够确保患者安全度过骨髓抑制期，保证化疗顺利进行^[ 4 ]。本例报道强调了化疗后给予硫培非格司亭预防骨髓抑制的必要性和安全性。

临床资料

一般资料

患者，女性，41岁，因"便血1个月余"为主诉于2019年1月21日就诊于本院，完善电子结肠镜检查示距肛门18 cm可见不规则菜花样肿物，诊断为直肠乙状结肠交界处肿瘤。癌胚抗原升高至21.89 ng/ml。患者既往体健，否认相关家族病史。体格检查：神志清，精神可，口唇无发绀，心肺听诊无异常。

检查

电子结肠镜检查：距肛门18 cm可见不规则菜花样肿物，诊断为直肠乙状结肠交界处肿瘤。癌胚抗原21.89 ng/ml。于2019年1月28日行腹腔镜下结肠癌根治术和区域淋巴结清扫术，术后病理提示溃疡型中分化腺癌，侵犯全层，切缘未见癌累及，肠系膜淋巴结共计清扫14枚，均未见癌转移，另见1枚癌结节。

诊断

诊断：乙状结肠癌根治术后（腺癌，T₃N₁M₀，ⅢB期）。
诊断依据：结合患者肠镜检查及术后病理送检结果可明确诊断。

治疗

患者为乙状结肠腺癌根治术后，T₃N₁M₀，ⅢB期，根据2023版CSCO指南Ⅰ级推荐，术后辅助化疗建议应用联合化疗方案。排除用药禁忌，患者于2019年2月28日起行剂量密集型mFOLFOX6（奥沙利铂+LV+5-FU）方案化疗8个周期，该方案为中性粒细胞减少性发热（FN）中危风险，为保护骨髓以及确保化疗的顺利进行，需尽早使用长效升白制剂进行预防。因此，患者每次化疗后都接受了硫培非格司亭6 mg皮下注射预防升白，治疗期间患者未发生骨髓抑制。

治疗结果、随访及转归

治疗期间未诉特殊不适，治疗前后患者血常规检查结果见图1 。在8个周期的剂量密集化疗过程中，患者的中性粒细胞和白细胞计数都在稳定的范围，治疗足剂量足疗程进行。后定期复查未见明显复发转移征象。

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图1 患者治疗前后血常规检查结果

讨论

结肠癌术后辅助化疗是具有高危因素或淋巴结转移患者的标准治疗方案，其常用的单药治疗方案包括口服卡培他滨或5-FU/LV持续静脉输注双周方案治疗，联合化疗方案包括了CAPEOX和mFOLFOX6^[ 1 ]。在一定范围内，化疗效果常与给药剂量呈现正相关，维持一定剂量的化疗强度和密度是提高化疗效果的重要因素。但化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞产生不良反应。无论是单药还是联合化疗，随着化疗给药剂量的不断增加，会损害患者的骨髓造血系统，导致患者出现白细胞和中性粒细胞数量减少。严重时，甚至可能引发中性粒细胞减少性发热（febrile neutropenia，FN），增加侵袭性感染的发生风险，降低机体免疫力和患者依从性，进而可能导致治疗延误或停止，严重影响化疗的顺利进行和治疗效果。患者术后接受了剂量密集型mFOLFOX6方案化疗，而该方案具有中危FN风险，其FN发生率为10%~20% ^[ 2 ]。因此，临床治疗上，在患者化疗结束后24~48 h，给予硫培非格司亭6 mg预防骨髓抑制的发生。本例患者在治疗期间未出现白细胞和中性粒细胞的下降，化疗后预防性应用硫培非格司亭确保了化疗足剂量足疗程顺利进行。

硫培非格司亭是二代的长效重组人粒细胞刺激因子，经基因重组技术制备，具有显著的细胞系特异性，主要作用于早幼粒细胞及其祖细胞，促进其分化和增殖，加速成熟中性粒细胞的生成，在肿瘤化疗后引发的粒细胞减少症防治方面表现出优异的效果 ^[ 5 ]。此外，该细胞因子还能介导中性粒细胞产生超氧阴离子，增强抗体依赖的细胞杀伤活性，有利于感染控制，促进骨髓祖细胞向成熟中性粒细胞的分化与增殖，加快成熟中性粒细胞进入外周血的速度，从而迅速提高外周血中的白细胞计数，确保化疗顺利进行^[ 6 ]。

正确评估患者发生中性粒细胞减少的风险，早期识别并合理预防和治疗FN和感染，对于减少CIN相关并发症、提高治疗安全性及抗肿瘤化疗疗效具有至关重要的作用。在化疗后给予预防性骨髓保护，不仅增加了患者的临床获益，还保证了患者在治疗期间的生活质量。本例患者顺利完成了术后的全程治疗，为长期生存奠定了坚实的基础，充分展现了硫培非格司亭一级预防的重要性。总体而言，硫培非格司亭在接受骨髓抑制性化疗的非髓系恶性肿瘤患者中是一种有效且耐受性良好的治疗选择，在应用化疗药物后给予预防性骨髓保护增加了患者的临床获益 ^[ 7 ]。本例为临床科研工作者提供了一个很好的长效升白针为结肠癌患者化疗全程护航的案例参考。

参考文献

[1]中华医学会肿瘤学分会，国家卫生健康委员会医政司. 中国结直肠癌诊疗规范(2023版)[J]. 协和医学杂志, 2023,14(4) :706-733.
[2]史艳侠，邢镨元，张俊，等. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019年版)[J]. 中国医学前沿杂志:电子版, 2019,11(12) :86-92.
[3]吴凤鹏，王惠，李娜，等. 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子对同步放化疗所致Ⅳ度粒缺患者挽救性治疗的临床观察[C]. The 8th Chinese Conference on Oncology & the 13th Cross-Strait Academic Conference on Oncology , 2014:1.
[4]刘建营，臧云彩，陈新蕾，等. 薯蓣丸联合聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液治疗恶性肿瘤患者放化疗后白细胞减少症的疗效研究[J]. 中国合理用药探索, 2023,20(10) :72-78.
[5]Shayne M , Harvey RD , Lyman GH . Prophylaxis and treatment strategies for optimizing chemotherapy relative dose intensity[J]. Expert Rev Anticancer Th er , 2021,21(10):1145-1159.
[6]张苗苗，徐海燕，孙瑞，等. 低剂量聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防肺癌化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性分析[J]. 中国临床医生杂志, 2023,51(11) :1301-1304.
[7]Al-Salama ZT , Keam SJ . Mecapegfilgrastim in chemotherapy-induced neutropenia: a profile of its use in China[J]. Clin Drug Investig, 2019,39(10):1009-1018.

本文转自：中国临床案例成果数据库

责任编辑：肿瘤资讯-古木
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