重磅消息！近日（2025年5月30日），国家药品监督管理局正式批准全球首个HER2阳性胆道肿瘤双特异性抗体——泽尼达妥单抗在中国上市，用于既往接受过全身治疗的HER2高表达（IHC3+）的不可切除局部晚期或转移性胆道肿瘤（BTC）患者。
HER2阳性BTC正逐步揭开“难治肿瘤”的面纱，精准治疗的曙光初现。作为全球首个用于该类型BTC的双特异性靶向治疗药物，泽尼达妥单抗凭借HERIZON-BTC-01研究中的优异表现，已于2024年11月在美国率先获批，此次正式登陆中国，标志着这一创新疗法开始惠及中国患者，带来具有突破意义的治疗新选择。
【肿瘤资讯】特邀泽尼达妥单抗全球多中心研究的主要研究者之一，浙江省肿瘤医院应杰儿教授，深入解析HER2阳性BTC的治疗挑战与最新研究进展，分享泽尼达妥单抗的临床价值及未来应用前景。
本期特邀专家——应杰儿 教授
肝胆胰胃内科科主任
浙江省上消化道肿瘤防控与诊治重点实验室副主任
国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心重点课题负责人
浙江省自然科学基金项目负责人
浙江省中医药科技计划重点项目负责人
中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专委会主任委员
中国抗癌协会靶向治疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会主委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会副主委
浙江省抗癌协会肿瘤营养支持专委会副主委
浙江省医师协会肿瘤MDT专委会主委
《肿瘤综合治疗电子杂志》、《浙江医学》杂志编委
主要从事胃癌、肝癌、胆道肿瘤、胰腺癌等消化道肿瘤的临床诊治工作，以及对肿瘤免疫微环境、靶向治疗耐药机制及新药开发等一系列转化及基础研究工作
在国际主流期刊发表近70篇论文包括Lancet Oncol、J Immunother Cancer，Clin Transl Med、NPJ PRECISION ONCOLOGY等，并多次在国际性大会中交流
承接100余项注册I-III期新药多中心临床研究，作为主PI牵头多项注册临床研究及IIT临床研究
聚焦胆道肿瘤分子特征，HER2成精准治疗新靶点
Q1. 胆道肿瘤是一种预后较差的恶性肿瘤，其中HER2阳性患者更是面临特殊的治疗挑战。能否请您谈谈HER2阳性BTC的临床特征和目前治疗中存在的未满足需求？
应杰儿教授：近年来，胆道肿瘤（BTC）逐渐引起广泛关注。虽然其整体发病率尚未跻身十大高发癌种之列，但中国却是BTC的高发地区。过去30年间，中国BTC的发病率几乎翻倍，目前在全球范围内，其发病率与死亡率均位居前列，推动了临床对该病种关注度的持续上升。
在药物治疗方面，近年来BTC领域取得了积极进展。一线治疗中，化疗联合PD-1或PD-L1单抗的免疫联合方案，已将患者的中位总生存期（OS）延长至1年以上。而在二线治疗中，尽管FOLFOX方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂）被视为标准治疗选择，其总体疗效仍较为有限，中位OS仅6.2~8.6个月[1]。令人欣慰的是，随着精准医学的快速发展，BTC中已识别出多个可靶向的分子标志物，如FGFR2融合重排、IDH1突变、BRAF V600E突变以及HER2扩增等，围绕这些靶点开发的靶向治疗药物，已在二线及后线治疗中展现出良好疗效，正逐步成为BTC患者二线治疗的重要选择。其中，尤以HER2的关注度较高。作为人表皮生长因子受体家族的重要成员，HER2在多种肿瘤的发生发展中扮演关键角色，针对HER2异常的靶向治疗已在多个瘤种中显示出临床获益，其在BTC领域的研究也已逐渐展开。
精准治疗，检测先行。NCCN胆道肿瘤指南（2025 v1）推荐，对于不可切除或已转移的胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌患者，应进行HER2高表达或扩增检测[2]。而《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）》也建议，对所有局部晚期或转移性胆道肿瘤患者常规进行HER2检测，以筛选靶向治疗的潜在受益人群（证据等级2，推荐强度为A）[3]。这些建议均强调了HER2分子检测的重要性，因其有助于为患者提供更为精准和有效的治疗方案，从而改善HER2阳性BTC患者的预后。
靶向HER2再进一步，泽尼达妥单抗展现突破性疗效
Q2. 全球多中心IIb期HERIZON-BTC-01研究证实了泽尼达妥单抗在经治不可切除/转移性HER2阳性BTC患者中的优异疗效和良好安全性。作为参与该研究的中心之一，您能否分享一下入组情况及印象深刻的治疗案例？
应杰儿教授：作为首个BTC抗HER2治疗双特异性抗体，泽尼达妥单抗独辟新结构，其独特之处在于通过与HER2受体双表位反式结合，形成更大受体簇，可以更全面地阻断HER2信号通路，发挥更强肿瘤杀伤效应。此外，临床前证据显示更大受体簇加速了HER2受体内化和降解。第二，泽尼达妥单抗可同时结合ECD2、ECD4两个HER2受体表位，对比曲妥珠或者帕妥珠单抗仅能结合一个表位，泽尼达妥单抗可全面抑制同源、异源二聚体的形成，高效阻断下游信号通路，发挥更强抗肿瘤作用。第三，与传统单抗相比，更大受体簇使泽尼达妥单抗还独有 CDC 效应，高效杀灭肿瘤，同时具有强劲的ADCC（抗体依赖性细胞毒性）和ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）效应，抑制肿瘤生长。
HERIZON-BTC-01[1]是一项关键的Ⅱb期临床研究，于全球9个国家的32个研究中心开展，涵盖北美、南美、亚洲和欧洲，旨在评估泽尼达妥单抗在经治HER2阳性BTC患者中的疗效和安全性。研究自2020年9月至2022年3月，共入组87例患者，其中队列1为免疫组化（IHC）2+或3+且FISH阳性的患者，即HER2阳性队列，共计80例；队列2为IHC 0或1+患者，共7例。
在队列1中，女性占56%，亚裔患者占65%，中位年龄为64岁。该研究的关键疗效数据令人振奋：在主要研究终点方面，HER2阳性队列中确证的ORR高达41.3%。特别值得注意的是，在IHC 3+患者中，ORR更是高达51.6%，疾病控制率（DCR）达到68.8%。HER2阳性队列中，ICR评估的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。OS数据同样出色，HER2阳性队列的中位OS达15.5个月，其中IHC 3+患者的中位OS更是达到18.1个月。HER2阳性队列和IHC 3+患者的12个月OS率分别为56.2%和65.0%。安全性数据同样令人满意。在整体安全性人群中（n=87），72.4%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），但主要为1~2级（51.7%），≥3级TRAE发生率仅为20.7%，低于化疗和ADC药物。研究中未观察到5级TRAE，也没有治疗相关死亡病例报告[1]。
我们中心也参与了该研究，共入组了3例患者，其中有1例获得了非常持久的缓解，且整体安全性表现良好。从临床观察来看，泽尼达妥单抗在HER2阳性BTC二线治疗中展现出显著疗效，不仅起效快，而且疾病控制时间长。对于临床医生而言，这是一个非常有效的治疗选择。
中国上市，泽尼达妥单抗引领诊疗新格局
Q3. 最近，泽尼达妥单抗已在国内上市，成为中国首个获批的HER2阳性BTC特异性靶向药物。您对其未来临床应用有何展望？
应杰儿教授：泽尼达妥单抗的研发和获批代表着HER2阳性BTC治疗领域的重大突破。2024年11月，基于HERIZON-BTC-01研究的出色数据，美国FDA已批准其用于经治的HER2阳性（IHC 3+）BTC患者的治疗[5]，这一里程碑式的进展为此类患者带来了全球首个特异性的靶向治疗方案。2025年5月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）也批准该药，为国内HER2阳性BTC患者带来了新的优质选择。
值得注意的是，《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）》已经明确将泽尼达妥单抗纳入推荐方案：对于HER2阳性（IHC 3+、IHC 2+且伴扩增阳性）晚期BTC患者，在二线及以上治疗中可选择包括泽尼达妥单抗在内的抗HER2治疗（证据等级2，推荐强度A）[3]。这一权威指南的推荐将有力推动泽尼达妥单抗在国内的规范化应用。
展望泽尼达妥单抗在中国的临床应用前景，我认为其影响将体现在以下几个关键方面：首先，将推动BTC患者HER2检测的规范化和常规化。随着特异性靶向治疗方案的可及，HER2检测将成为BTC患者标准病理诊断流程的重要组成部分。这不仅有助于及时识别潜在获益人群，也将促进BTC精准诊疗的整体发展。
其次，泽尼达妥单抗为临床提供了疗效确切、安全性良好的新选择，有望成为HER2阳性BTC二线治疗的优选方案。特别是对于既往标准化疗失败的患者，这一创新疗法的获批将填补重要的治疗空白。
第三，这一突破将激发更多BTC精准治疗相关的临床研究。目前，泽尼达妥单抗的推荐使用阶段为二线治疗，但根据其在其他肿瘤类型中的积极前期数据，未来有望向一线甚至围手术期治疗拓展。目前，全球多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究HERIZON-BTC-302已在进行中，旨在泽尼达妥单抗联合标准化疗（顺铂+吉西他滨）±PD-1/L1抑制剂对比标准化疗±PD-1/L1抑制剂，作为HER2阳性晚期/转移性BTC一线治疗的疗效和安全性[6]。若研究结果积极，将推动该药物在一线治疗的应用，重塑BTC治疗格局，未来在转化治疗，甚至新辅助治疗中都可能实现突破，有非常广阔应用前景。
作为HERIZON-BTC-01研究的参与者，我亲身感受到泽尼达妥单抗给BTC带来的治疗进步。期待其尽快上市，并在真实世界中积累更多用药经验，为患者带来切实福音。
[1] HARDING JJ, FAN J, OH DY, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24(7):772-782.
[2] NCCN胆道肿瘤指南（2025 V1）.
[3] 谢峰, 董辉, 李斌, 等. 胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识(2024版).中国实用外科杂志, 2024(12).
[4] WEISSER NE, SANCHES M, ESCOBAR-CABRERA E, et al. An anti-HER2 biparatopic antibody that induces unique HER2 clustering and complement-dependent cytotoxicity. Nat Commun. 2023 Mar 13;14(1):1394.
[5]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zanidatamab-hrii-previously-treated-unresectable-or-metastatic-her2
[6] HARDING JJ, MACARULLA T, PANT S, et al. HERIZON-BTC-302: A phase 3 study of zanidatamab with standard-of-care (SOC) therapy vs SOC alone for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced/metastatic biliary tract cancer (BTC). 2025 ASCO GI, TPS648.
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