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王华教授：快速缓解深清除，限时治疗更安全——ZBR方案为初治WM患者带来希望的曙光

2025年04月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，以淋巴浆细胞浸润骨髓及单克隆IgM异常分泌为核心特征，临床病程呈异质性进展。目前，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂单药及苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）是初治有症状WM患者的一线优选方案，显著改善了患者的生存预后。然而，BTK抑制剂需长期持续治疗，可能带来累积毒性及经济负担；BR方案的深度缓解率仍有提升空间，如何在有限疗程内实现深度、持久的疾病控制，是当前WM治疗领域的重要研究方向。

泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过结构优化实现了对BTK靶点的强效、持久占据，脱靶效应显著降低，已在WM患者中证实了良好的疗效与安全性。近期公布的一项II期NCT05979948研究，探索了泽布替尼联合苯达莫司汀及利妥昔单抗（ZBR方案）限时治疗初治WM患者的疗效与安全性，为该类患者的治疗提供了新的循证医学证据^[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心王华教授，对该项研究结果进行深入解析与点评。

NCT05979948研究设计：探索限时治疗模式的疗效与安全性

NCT05979948是一项单中心、开放标签的II期临床试验，纳入经组织学确诊、既往未接受过系统性治疗的有症状WM患者。研究采用6周期诱导联合12个月泽布替尼维持的限时治疗模式，诱导阶段给予苯达莫司汀70mg/m²静脉滴注（第1、2天）联合利妥昔单抗375mg/m²静脉滴注（第1天），每28天为1个周期，共6个周期；同时口服泽布替尼160mg每日两次，直至诱导结束后继续维持治疗至总疗程12个月。

研究主要终点为治疗结束时的总缓解率（ORR）及深度缓解率（VGPR及以上）；次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、微小残留病（MRD）阴性率及安全性。疗效评估采用第六届国际WM工作组（IWWM-6）标准，MRD采用多参数流式细胞术（FCM）检测，灵敏度为1×10⁻⁴。此次分析的数据截止时间为2024年，整体中位随访时间为8个月（范围2~16个月），共纳入25例患者。

入组患者基线特征显示，整体中位年龄63岁（范围33~76岁），40%的患者年龄≥65岁；中位基线血红蛋白水平为93g/L（范围48~136g/L），中位基线血清IgM水平为35.9g/L（范围3.46~132g/L），涵盖了不同肿瘤负荷的患者群体。

ZBR方案一线治疗疗效显著：快速实现深度缓解与肿瘤清除

ZBR方案在初治WM患者中展现出快速且持久的抗肿瘤活性。14例完成诱导治疗的患者中，ORR达100%，其中完全缓解（CR）2例，非常好的部分缓解（VGPR）8例，部分缓解（PR）3例，微小缓解（MR）1例；主要缓解率（MRR，≥PR）为92.9%，深度缓解率（≥VGPR）为71.4%。7例完成全部12个月治疗并停药的患者中，ORR仍维持100%，MRR为85.7%，深度缓解率保持71.4%，未出现疾病进展。

缓解速度方面，所有患者均实现快速应答，中位至PR时间仅为1个月（范围1~5个月），中位至最佳缓解时间为3个月（范围1~7个月）。MRD清除结果显示，14例完成诱导治疗的患者中，57.1%（8/14）达到骨髓MRD阴性；骨髓异常淋巴细胞比例从基线的10%（范围1.4%~15.4%）降至0%（范围0%~0.17%）（P<0.0001），异常浆细胞比例从0.39%（范围0.09%~4.45%）降至0%（范围0%~0.72%）。

髓外病变清除方面，9例基线存在淋巴结肿大的患者中，5例实现淋巴结完全消退；4例基线存在大肿块（中位最大径乘积和[SPD]45.9cm²）的患者，治疗后中位SPD降至3.08cm²，肿瘤负荷显著降低。截至数据截止日，所有停药患者均未出现IgM反弹现象。

整体耐受性良好：不良反应可控，无预期外毒性

整体安全性数据显示，ZBR方案的不良反应以轻中度为主，未发现新的或非预期的安全信号。最常见的任何级别治疗期间不良事件（TEAE）为血液学毒性，包括中性粒细胞减少、血小板减少及贫血。≥3级TEAE发生率为48%，主要为中性粒细胞减少（28%）、感染（28%）及血小板减少（12%），未发生发热性中性粒细胞减少事件。

非血液学毒性方面，常见的包括皮疹（8%）、疲劳（4%），多为1~2级，经对症处理后可缓解。研究期间仅1例患者因4级脑出血死亡，考虑与患者基础疾病相关，未发生其他治疗相关死亡事件。因AE导致的剂量调整或治疗中断发生率较低，整体耐受性良好。

专家点评

王华教授

中山大学附属肿瘤医院副主任医师、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委/血液学组委员
广东省医学会血液病分会青年委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
研究方向：血液系统恶性肿瘤的精确诊断和个体化治疗
以第一或通讯作者在Leukemia、JHO、BJC、Oncologist等
杂志发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目。

王华教授：
WM作为一种惰性淋巴瘤，患者生存期较长，治疗目标不仅是控制症状、延长生存，更要追求深度缓解和有限疗程治疗，以减少长期用药带来的毒性负担与经济压力。目前，一线BTK抑制剂单药治疗虽能获得较高的缓解率，但多数患者需持续用药直至疾病进展，且深度缓解率相对较低；BR方案虽为限时治疗，但其疗效仍有提升空间。因此，探索高效、低毒的限时治疗方案，是WM临床研究的重要方向。

ZBR方案将新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼与经典的BR方案联合，在机制上具有协同优势。泽布替尼通过特异性抑制BTK通路，阻断肿瘤细胞的增殖与存活信号，同时可下调肿瘤细胞BCL2表达，增强苯达莫司汀和利妥昔单抗的细胞毒效应；BR方案则通过化疗和免疫治疗快速清除肿瘤细胞，降低肿瘤负荷。三者联合能够从不同机制发挥抗肿瘤作用，实现更快、更深的缓解。

此次NCT05979948研究的初步结果，充分展现了ZBR方案在初治WM患者中的良好应用前景。疗效层面，该方案实现了100%的ORR和71.4%的深度缓解率，显著高于传统BR方案的历史数据；尤为突出的是，患者缓解速度快，中位1个月即可达到PR，能够快速改善患者的临床症状。同时，超过半数的患者实现了骨髓MRD阴性，且治疗结束后未出现IgM反弹，提示该方案诱导的缓解具有良好的持久性，为限时治疗提供了可能。

安全性层面，ZBR方案的整体耐受性良好，不良反应以可预期的血液学毒性为主，经对症处理或剂量调整后均可控制。泽布替尼的高选择性特性，使得联合治疗未增加非血液学毒性的发生率，尤其是心脏毒性等临床关注的不良事件发生率较低，适合老年及合并基础疾病的患者。

综合来看，ZBR方案为初治WM患者提供了一种高效、安全的限时治疗新选择。其快速深度的缓解能力和良好的耐受性，能够帮助患者在有限疗程内实现疾病的有效控制，避免长期用药的负担。未来，基于MRD指导的个体化限时治疗策略，有望进一步优化WM的治疗模式，为更多患者带来获益。

参考文献

[1] Xiong W, Yan Y, Yu Y, et al. Phase II Clinical Study of Zanubrutinib Combined with Bendamustine and Rituximab (ZBR) for Time-Limited Treatment of Waldenstrom Macroglobulinemia. Blood. 2024;144(Supplement 1):6324-6325.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia