首页 > 文章详情

Leukemia | 张会来/王先火教授团队通过多组学分析首次系统阐明滤泡性淋巴瘤不同病理分级的临床和分子遗传差异

04月28日

作者：张会来、王先火、孙聪教授

单位：天津医科大学肿瘤医院

滤泡性淋巴瘤（FL）是来源于滤泡生发中心（GC）的惰性B细胞肿瘤，其肿瘤性滤泡主要由不同比例的中心细胞和中心母细胞组成。在过去20年间，根据WHO指南，采用每个高倍视野（HPF）下中心母细胞相对数量对FL进行病理分级，可分为：FL1级（0-5个/HPF）、FL2级（6-15个/HPF）、FL3A级（>15个/HPF伴中心细胞残留）和FL3B级（>15个/HPF无中心细胞残留）。此外，FL部分病例还可伴弥漫大B细胞淋巴瘤成分，被称为FL/DLBCL。随着高通量测序技术的发展，越来越多研究开始从基因组、表达谱等方面探索FL不同病理分级的生物学异质性。一些研究认为FL1-2与FL3A在生物学具有一致性，然而另一些研究却认为FL3A更接近FL3B。 2022年更新的第5版WHO指南提出FL新分类分为：经典型FL（cFL）、滤泡性大B细胞淋巴瘤（FLBL）和特殊亚型（uFL）；而同期ICC指南仍坚持沿用传统病理分级标准。目前的分类差异导致临床诊断和临床试验入组面临挑战，并且无法解决几个关键的科学问题：(1)不同病理分级的FL是否具有相似的遗传特征？(2) FL1-2、FL3A、FL3B和FL/DLBCL是否代表一个源于共同起源的线性进化模型？(3)导致FL3B亚型侵袭性增加的潜在因素是什么？

为了解决上述科学问题，天津医科大学肿瘤医院张会来/王先火教授团队联合瑞典卡罗林斯卡医学院潘嫱教授团队整合了临床数据和多组学数据，揭示了FL不同病理分级的临床特征、遗传学表型和肿瘤微环境差异，近日发表在血液学领域权威杂志《Leukemia》（2024年IF=12.8，中科院一区，TOP杂志）。

张会来

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国抗癌协会第九届理事会理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市整合医学会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
入选天津市第二批卫生健康行业高层次人才（津门医学英才）培养计划、天津医科大学“临床人才培养123攀登计划” 第一层次人选培养计划，2023年天津医科大学优秀研究生导师团队。获中华医学科技奖三等奖1项、中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、Cancer Research、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著九十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。

图片27.png

研究方法

临床资料：831例TMUCIH患者（FL+FL/DLBCL)的临床资料（2002年~2020年）
全外显子测序联合深度靶向测序：149例FL和FL/DLBCL患者的WES测序和162例de novo DLBCL患者的靶向测序
转录组测序：63例FL和FL/DLBCL患者、9例反应性增生淋巴结样本RNA-seq测序

研究结果

临床特征及预后差异：通过对831例患者的临床基线数据进行对比分析，发现 FL1-2 组中，老年患者比例最低。除年龄、LDH、FLIPI 和 CRP 之外，FL1-2 组与 FL3A 组的临床特征并无显著差异。FL3B 组与 FL/DLBCL 组在所有收集的临床指标上均未表现出明显差别，皆伴有更多临床高危因素。对于接受 R-CHOP 一线治疗的患者进行长期随访，发现FL1-2和FL3A患者的PFS和OS相似，显著优于FL3B和FL/DLBCL患者。因此，FL患者的临床特征和预后分析揭示了两个不同的亚组：一个是基线特征和预后均良好的惰性组（FL1-2 和 FL3A），另一个是面临更多临床高危因素且预后较差的侵袭性组（FL3B 和 FL/DLBCL）。

图片28.png

图1：不同FL病理分级患者的生存曲线

遗传图谱差异：根据FL常见驱动基因，绘制不同病理分级的突变瀑布图。研究结果显示，无论哪种亚型，表观遗传调节因子的突变均占主导地位。通过遗传图谱对比分析，发现FL1-2和FL3A具有类似的遗传背景，而FL3B和FL/DLBCL的遗传特征相似。与FL3B和FL/DLBCL相比，FL1-2和FL3A伴有更加频繁的KMT2D和CREBBP突变，尤其在 FL1-2 组患者中表现更为明显（P< 0.001和P< 0.001），然而这些突变与预后无明显相关性。有意思地是，FL3B患者几乎缺乏CREBBP突变。

图片29.png

图2：不同FL病理分级的驱动基因突变频率对比

CNV谱差异：对比四组的拷贝数变异，结果发现在所有亚组中，14q32.33、19p12 和 4q13.2 均有较高频率的缺失。与FL1-2和FL3A相比，FL3B和FL/DLBCL的染色体不稳定性更高，因此拥有更多的拷贝数变异。此外，FL3B中高频的1p36.32缺失和3p21.1扩增与不良的PFS独立相关。

图片30.png

图3. 不同FL病理分级CNV瀑布图以及各亚型之间的详细拷贝数变化

肿瘤微环境差异：转录组学分析显示，与FL1-2相比，FL3A中的MAPK信号转导、细胞凋亡和T细胞受体信号转导通路明显受到抑制，而与核糖体、氧化磷酸化、DNA复制和碱基切除修复相关通路则显著上调。与FL3A相比，FL3B的色氨酸、果糖和甘露糖、糖酵解和三羧酸循环等多条代谢途径的活性均有所增加。故FL随着病理分级的增加，免疫通路的活性逐渐下降，而代谢和细胞周期相关通路的活性逐渐增强。

图片31.png

图4：通过与健康患者淋巴增生组织比较，使用HALLMARK基因集识别FL不同病理分级的上调通路（A）和下调通路（B）

图片32.png

图5：FL各个单样本中的通路活性评分

总结与展望

尽管FL病理分级已在临床实践中应用超过20年，但其背后的分子遗传机制仍缺乏深入研究。本研究首次采纳大规模临床数据结合基因组和转录组数据，系统分析了FL1-2、FL3A、FL3B及FL/DLBCL患者的临床及分子遗传特征。研究揭示了FL1-2和FL3A伴有FL早期经典遗传学改变（如CREBBP、KMT2D突变）；而FL3B和FL/DLBCL的遗传学特征相似，则缺乏CREBBP和KMT2D突变，因此本研究不支持FL不同病理分级源于共同起源的线性进化模式。此外，研究还揭示了FL3B侵袭性增强可能与频繁的1p36.32缺失和3p21.1扩增相关。本研究也提出FL可以区分为两个独立的生物学实体：FL1-3A组，以及FL3B和FL/DLBCL组。其中，FL1-2与FL3A的差异主要体现在肿瘤微环境而非遗传学上。值得注意的是，从临床表现、基因组改变到微环境特征多个维度，FL3B与FL/DLBCL均表现出显著的同质性，故推测FL/DLBCL的弥漫成分可能源于突破滤泡网状结构的中心母细胞。

本研究可为FL不同病理分级患者的个体化治疗提供见解：FL1-2级有治疗指征的患者可考虑采用Chemo-free方案追求长期功能性治愈，而FL3A级患者可适当加入改善肿瘤微环境的靶向药物如来那度胺等。相反，FL3B级患者和FL/DLBCL混合患者因其侵袭性更强，单纯G/R-CHOP方案或许不是最佳治疗选择。

参考文献

Sun, C., Li, W., Yu, J. et al. Molecular landscape of distinct follicular lymphoma histologic grades: insights from genomic and transcriptome analyses. Leukemia (2025). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02603-9

排版编辑：Mathilda