慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种高发于中老年人群的成熟B细胞淋巴瘤。近二十年来，得益于对疾病生物学认识的不断深入，CLL/SLL的治疗策略已取得显著进展，从传统的烷化剂类药物，发展到以FCR（利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺）方案为代表的免疫化疗，进而迈入了靶向治疗时代。其中，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世和应用促使CLL/SLL的治疗模式逐步转向“无化疗”方案。新一代BTKi泽布替尼凭借其优化的分子结构，展现出更高的BTK靶点选择性及更低的脱靶效应，这不仅转化为更佳的临床疗效，也改善了药物的耐受性。值得注意的是，对于既往接受其他BTKi治疗后因不耐受而停药的患者，转换为泽布替尼治疗同样证实有效且耐受性更优。基于上述临床优势及充分的研究证据，在近期发布的《CSCO淋巴瘤诊疗指南2025》中[1]，泽布替尼治疗CLL/SLL获全面I级推荐，成为患者“强循证，长守护”的优选治疗。为了帮助大家更好地理解新一代BTKi治疗CLL/SLL的优势，【肿瘤资讯】特别整理了相关研究证据，以供参考。
循证之光，守护生命长河：泽布替尼可为初治CLL/SLL患者带来更加全面且持久的获益
在BTKi时代来临前，免疫化疗方案是初治CLL/SLL的主要治疗方案之一。而新一代BTKi的问世为该类患者的治疗格局带来巨大的变化。III期SEQUOIA研究评估了新一代BTKi泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案一线治疗CLL/SLL的疗效和安全性。中位随访时间61.2个月，研究结果明确证实了泽布替尼在疗效上的显著优势，且此优势在不同风险亚组中保持一致。
在总人群中，泽布替尼组的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，而BR组为44.1个月（HR=0.29），两组预估的60个月PFS率分别为75.8%和40.1%。
即便在调整COVID-19对随访数据的影响后，泽布替尼组在54个月和60个月的预估PFS率（分别为83.2%和78.7%）依然高于BR组（分别为45.2%和40.6%），进一步凸显了其持久的疾病控制能力。
尤为重要的是，亚组分析结果强调了泽布替尼的疗效优势不受传统高危预后因素的影响。无论患者的免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因是否突变，泽布替尼均显著改善其PFS（HR=0.21，P<0.0001）。对于预后较差的IGHV未突变患者，泽布替尼组的中位PFS尚未达到，而BR组仅为33.6个月（HR=0.21, P<0.0001）。
此外，对于携带del(11q)（HR=0.25）、del(13q)（HR=0.26）、Trisomy-12（HR=0.51）、复杂核型（≥3种异常，HR=0.3）或TP53突变（HR=0.52）等高风险细胞遗传学异常的患者，泽布替尼相较于BR方案均一致地提供了更显著的PFS改善。
安全性方面，在中位暴露时间远长于BR组的背景下，泽布替尼展现了良好的长期耐受性，未检测到新的安全信号，报道的不良事件（AEs）与早期数据一致，房颤发生率低至7.1%[2]。
综上所述，SEQUOIA研究的长期随访数据强有力地证明，作为CLL/SLL患者的一线治疗选择，泽布替尼可为其提供卓越且持久的PFS获益和高缓解率，且不受多数高危风险因素影响。另外，泽布替尼的长期安全性可控，为初治CLL/SLL患者群体，包括高风险患者，带来了更优的治疗选择。
强循证力量，长生命守护：泽布替尼可成为R/R CLL治疗优选
除在初治患者中，新一代BTKi泽布替尼在复发/难治性CLL/SLL（R/RCLL/SLL）患者中也表现卓越，为该类患者的治疗带来新曙光。
ALPINE研究是全球首个且截至目前唯一一个在复发/难治性（R/R）CLL/SLL中头对头比较新一代BTKi泽布替尼与一代BTKi伊布替尼且成功证实了泽布替尼优效性的研究。中位随访42.5个月，研究结果持续显示泽布替尼在PFS方面相较于一代BTKi具有显著优势（风险比[HR]=0.68），两组的3年PFS率分别为65.4%和54.4%。
而PFS获益在关键亚组中保持一致，包括携带del(17p)/TP53突变的高风险患者（HR=0.51）以及不携带突变的患者（HR=0.79），并通过多项敏感性分析（如剔除COVID-19相关死亡影响后，HR=0.66）得到进一步验证。
在OS方面，尽管两组的中位OS均未达到，但数据显示泽布替尼组的死亡风险相对更低（HR=0.77）。缓解深度方面，泽布替尼组的ORR相对更高（85.6% vs 75.4%），且缓解程度随时间推移而加深，达到完全缓解/伴骨髓不完全恢复的完全缓解（CR/CRi）的比例也更高（11.6% vs 7.7%）。
安全性方面，在中位治疗暴露时间相似（泽布替尼组41.2个月 vs 伊布替尼组37.8个月）的情况下，泽布替尼展现出更优的心脏安全性特征。尽管两组高血压发生率相近（≥3级：17.0% vs 16.0%），但泽布替尼组的心脏事件总发生率更低（25.9% vs 35.5%），尤其在心房颤动/扑动这一BTKi类药物的重点关注AEs中（7.1% vs 17.0%）。更为重要的是，泽布替尼组未报告心源性死亡事件[3]。
此外，中国亚组分析数据也与全球结果一致，显示泽布替尼在PFS（HR=0.34；24个月PFS率：84.1% vs 55.8%）、ORR（IRC评估：89.7% vs 72.1%）以及OS趋势（24个月OS率：91.1% vs 81.2%）方面均表现更优，且贫血、房颤/房扑等AEs发生率相对较低[4]。
综上所述，ALPINE研究确立了新一代BTKi泽布替尼在R/R CLL/SLL治疗中的优效地位，无论是在延长疾病控制时间、提高缓解深度，还是在改善总体生存趋势和特别是心脏安全性方面，泽布替尼均展现出明确的优势。
强循证驱动，长守护承诺：泽布替尼或能成为既往不耐受BTKi CLL/SLL的“优选”
尽管BTKi的问世为CLL/SLL患者带来了新选择，但仍有部分患者因无法耐受而导致预后不良。对于该类患者的治疗已然成为探索新热点。
II期BGB-3111-215研究在既往接受过治疗且对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者中，探索了泽布替尼的安全性和疗效。
至数据截止日期，研究结果表明，对于先前因不耐受而停用伊布替尼和/或阿可替尼的患者，转换使用泽布替尼治疗显示出良好的临床获益。在耐受性方面，既往导致伊布替尼不耐受的AEs中有67.7%在泽布替尼治疗期间未再发生，既往导致阿可替尼不耐受的AEs中有73.0%在泽布替尼治疗期间未再发生；
对于再次发生的不耐受事件，多数事件的严重程度降低（伊布替尼不耐受AEs复发中有75.0%降级，阿可替尼不耐受AEs复发中有40.0%降级），且未观察到更高级别的复发，显著提升了患者的耐受性。
在疗效方面，76例可评估患者中，疾病控制率（DCR）达到96.1%，ORR为71.1%，中位至首次缓解时间约为3.0个月，表明患者在转换治疗后，原有疗效得以维持或改善。
泽布替尼的中位治疗持续时间（23.7个月）超过了先前导致不耐受的BTKi的中位暴露时间，其总体安全性特征与已知风险一致，因AEs导致的治疗中止率较低（8.5%）。这些长期随访数据证实，对于因不耐受而停止先前BTKi治疗的患者，转换至泽布替尼是一种可行的策略，能够实现持续的疾病控制和临床获益，且耐受性显著改善[5]。
总结
新一代高选择性BTKi泽布替尼凭借其优化的分子结构，在CLL/SLL的治疗中展现出卓越且全面的优势。
无论是初治还是复发/难治患者，泽布替尼均能带来持久的疾病控制，长期随访数据显示PFS获益持续存在，且不受多数高危因素的影响，为患者争取更长的生存时间。泽布替尼优越的安全性特征，以及在其他BTKi不耐受转换治疗中的良好表现，确保了患者能够长期坚持治疗，最大化临床获益，真正实现对患者生命质量与时长的长期守护。
综上所述，基于覆盖CLL/SLL治疗全程的强有力循证医学证据，泽布替尼不仅在一线和复发/难治领域确立了“优选”的地位，为患者提供了从起始治疗到后续管理的全面、可靠且能够长期维系的治疗方案。在《CSCO淋巴瘤诊疗指南2025》中，泽布替尼治疗CLL/SLL获得全面I级推荐，正是对其“强循证，长守护”临床价值的高度认可，证实泽布替尼可作为守护CLL/SLL患者长期生存和生活质量的重要选择。
1.《CSCO淋巴瘤诊疗指南2025》
2.Mazyar Shadman et al., Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. JCO 0, JCO-24-02265DOI:10.1200/JCO-24-02265
3.Brown JR, Eichhorst B, Lamanna N, et al. Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE. Blood. 2024;144（26）:2706-2717.
4.Zhou K, Wang T, Pan L, et al. Improved efficacy and safety of zanubrutinib versus ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia （R/R CLL） in China: a subgroup of ALPINE. Ann Hematol. 2024;103（10）:4183-4191.
5.https://www.beigenemedical.com/CongressDocuments/Zinzani_BGB-3111-215_SIE_Presentation_2023.pdf
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