原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤亚型，占中枢神经系统肿瘤的4%左右。尽管高剂量甲氨蝶呤（MTX）为基础的化疗显著改善了PCNSL患者的预后，但仍有约三分之一的患者对MTX耐药，一半的缓解者最终会经历肿瘤复发。目前，对于难治/复发（R/R）PCNSL尚无理想的治疗方案。B细胞受体介导的信号在B细胞肿瘤的发展中起着关键作用。新一代高选择性和不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中显示出良好的血脑屏障穿透能力，可能成为PCNSL的治疗选择。基于泽布替尼和阿糖胞苷的潜在协同作用，Acta Haematologica杂志发表了一项前瞻性Ⅱ期研究，评估了泽布替尼联合阿糖胞苷在R/R PCNSL患者中的疗效和安全性。本文特邀广东省人民医院肿瘤医院李文瑜教授对该项研究进行深入解析与点评，详情如下。
研究方法
本研究为单中心、单臂、Ⅱ期研究，纳入的是年龄在18至75岁之间的R/R PCNSL患者。患者接受阿糖胞苷3.0 g/m²静脉注射，每天一次，连续2天，以及泽布替尼 160 mg口服，每天两次，每周期21天，最多6个周期。主要终点为总缓解率（ORR），定义为达到完全缓解（CR）、未确认的完全缓解（CRu）或部分缓解（PR）的患者比例。次要终点包括无进展生存（PFS）、总生存（OS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。
研究结果
2021年3月至2022年10月，共有63例R/R PCNSL患者就诊，最终34例患者纳入研究。中位年龄为62岁，男女各占一半。79.4%的患者ECOG评分状态（PS）为3或4。70.6%的患者为难治性疾病，29.4%为复发性疾病。79.4%的患者存在多发病灶，85.3%的患者肿瘤累及深部结构，23.5%的患者脑脊液中存在淋巴瘤细胞。
疗效
中位随访时间为19个月，研究达到主要终点，ORR为64.7%（95% CI, 47.9–78.5%），其中CR或CRu率为47.1%，PR率为17.6%。不同亚组间ORR无显著差异。中位PFS为4.5个月（95% CI, 1.5–9.4），中位OS为18个月（95% CI, 9.5至无法估计）。中位DOR为9个月（95% CI, 3.2至无法估计）。
安全性
治疗相关不良事件（TEAEs）中，最常见的为血液学TEAEs，包括血小板减少（55.9%）、贫血（47.1%）和中性粒细胞减少（23.5%）。16例（47.1%）患者出现3/4级血小板减少，所有患者均需暂停泽布替尼治疗，但大多数患者血小板计数恢复而无需血小板输注。常见非血液学TEAEs包括肺炎（14.7%）、皮肤感染（8.8%）、皮疹（8.8%）和血胆红素升高（14.7%）。未发生治疗相关死亡，无患者因TEAEs退出研究。
结论
泽布替尼联合阿糖胞苷在R/R PCNSL患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性。该联合方案的ORR为64.7%，中位PFS为4.5个月，中位OS为18个月。尽管大多数患者出现3/4级血小板减少，但大多数患者能够快速恢复，且无需血小板输注，表明该联合方案是可耐受的。
Lin Z, Ma J, Ma Y, et al. Zanubrutinib plus cytarabine in patients with refractory/relapsed primary central nervous system lymphoma[J]. Acta Haematologica, 2024, 147(5): 555-563.
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