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陈丽敏教授：扭转局势：舒格利单抗维持治疗使一线治疗后脑转移进展NSCLC患者获得颅内缓解

05月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌的80-85%，其诊疗仍是临床工作重点。其中，驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗面临着尤为重大的挑战，目前这一患者群体的标准治疗方案主要为免疫治疗联合化疗，而舒格利单抗作为一款强效低毒的PD-L1抑制剂，在驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗和维持治疗中均展现了良好的抗肿瘤活性，并且在脑转移患者中展现了优秀的颅内控制效果。福建医科大学附属协和医院陈丽敏教授分享了一例伴脑转移晚期NSCLC患者接受一线免疫联合抗血管治疗后，通过舒格利单抗维持治疗长期获益的案例，【肿瘤资讯】对此进行整理，并邀请陈丽敏教授进行解读，与广大肿瘤医生共同学习。

陈丽敏

主任医师，医学博士，教授，博士研究生导师

福建医科大学附属协和医院呼吸与危重症医学科，主任医师，医学博士，教授，博士研究生导师
福建省级高层次人才(C类)
福建医科大学呼吸与危重症医学科方向学科带头人
中华医学会老年医学分会呼吸学组委员
中国女医师协会老年医学专业委员会第一届常委
福建省康复医学会第七届常务理事
福建省医师协会呼吸病学分会常委
福建省康复医学会呼吸分会常委
中华医学会福建省变态反应学分会常委
福建省抗癌协会第一届肿瘤多学科诊疗专业委员会常委
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会小细胞肺癌学组副组长
国内外期刊发表论文30余篇，主持国自然面上项目2项，省级课题10余项

病例简介

基本情况

基本信息：男，65岁，ECOG：1分

现病史：患者因“头痛伴行走不稳10余天”于2020年12月就诊我院，无发热，咳嗽、咳痰、气促、胸闷、胸痛等不适。

既往史、个人史、家族史：吸烟40余年，1包/天，未戒烟。父亲死于“肺癌伴颅内转移”，余无特殊。
婚育史：适龄结婚，育有1女，爱人及女儿均体健

辅助检查：

2020年12月10日，胸部CT：1、右肺上叶结节占位，大小约2.0X2.4cm，考虑恶性肿瘤；2、双肺数枚小结节

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图1. 2020年12月10日，胸部CT

2020年12月11日，头颅MR平扫+增强：右侧额叶及右侧小脑半球异常信号灶，较大者约2.3x1.6cm，考虑转移瘤。

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图2. 2020年12月11日，头颅MR

2020年12月11日，行CT引导下的右上肺肿物穿刺活检，病理诊断：（右上肺穿刺组织）送检活检组织镜下见非小细胞癌，结合免疫组化结果，符合腺癌，肺源性。活检标本少不代表肿物全貌。免疫组化：CTTF-1（+），CK7（+），NapsinA（+），CK5/6（-），P40（-），CgA（-），Syn（-）

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图3. 2020年12月11日，（右肺，穿刺活检）病理诊断报告特征图像

基因检测：（KRAS（p.G12A ）突变：丰度 16.07%；TERT、TP53、CCND1、FGF19、FGF4、FGF3基因突变）PD-L1高表达：TPS：95%；CPS：100

临床诊断：右上肺腺癌伴颅内多发转移（cT1cN0M1c，ⅣB期）

治疗经过

1. 纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+颅内病灶放疗：8个月后肿瘤显著缩小，疗效PR（2020.12-2021.08）

治疗方案：于2020.12-2021.08行“纳武利尤单抗 200mg”免疫治疗12周期联合“贝伐珠单抗 0.4g”抗肿瘤血管生成治疗2周期。期间针对颅内病灶进行立体定向放疗：2021.01（右侧额叶病灶：DT 24Gy/2F；右侧小脑病灶毗邻脑干：DT 10Gy/1F）、2021.03（残留右侧小脑病灶毗邻脑干：DT 30Gy/3F）、（新增左侧额叶转移瘤1.2X1.1cm：DT 30Gy/3F）

疗效评估：治疗8个月后，患者复查胸部CT和头颅MR，提示肺部和颅内病灶较前明显缩小，疗效评估PR（部分缓解）。（2021.08.23 胸部CT:1. 右肺上叶恶性肿瘤，大小约0.7 cm；2.双肺小结节较前相仿。2021.08.21 头颅MR：1.右侧额叶及小脑转移瘤，大者于小脑，大小约1.8×1.7cm；2.左侧额叶转移瘤，大小约0.7×0.6cm，较前缩小。）

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图4.治疗前后的肺部影像学变化对比

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图5.治疗前后的头颅影像学变化对比

2.纳武利尤单抗治疗2年余后停药观察，颅内病灶进展，予舒格利单抗联合贝伐珠单抗治疗（2023.08-2024.11）：

继续纳武利尤单抗治疗23周期并联合贝伐珠单抗治疗（2021.08至2023.02）：治疗期间规律复查肺部及颅内病灶稳定且右肺上叶病灶缩小至0.6cm。

纳武利尤单抗停药观察（2023.03-2023.07）：2023.03头颅MR示病灶较前增大：1. 右侧额叶及小脑转移瘤，大者于小脑，大小约3.4×2.5cm；2.左侧额叶转移瘤，大小约0.5cm，较前缩小。考虑放疗副作用，于2023.03-2023.07继续行“贝伐珠单抗注射液 0.4g” 抗肿瘤血管生成治疗6周期。

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图6. 2023年3月，头颅MR

颅内病灶进展，重启免疫治疗（2023.08-2024.11）： 2023.08复查头颅MR示右侧小脑半球转移瘤1.7×1.9cm，左侧额叶转移瘤较前相仿。考虑颅内病灶进展趋势，予重启免疫治疗，于2023.08- 2024.06予“舒格利单抗1200mg q3w”维持治疗。2024.06复查头颅MR示右侧小脑半球转移瘤3.0×2.8cm，较前增大，于2024.6-2024.11继续行“舒格利单抗1200mg q3w”并联合“贝伐珠单抗 0.4g q3w”治疗后，2024.11复查头颅MR示右侧小脑半球转移瘤缩小至1.5×1.4cm，左额叶病灶较前相仿。目前患者总体情况良好，规律予舒格利单抗免疫治疗至今，随访肺部及颅内病灶稳定。

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图7.治疗前后的头颅影像学变化对比

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图8.治疗前后的肺部影像学变化对比

专家点评

该病例中，右上肺腺癌伴颅内多发转移患者经纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+颅内病灶放疗共治疗8个月后，肿瘤显著缩小，疗效达PR。继续免疫治疗18个月后停药观察，患者肺部病灶稳定，颅内病灶进展，遂重启免疫治疗，改用舒格利单抗联合贝伐珠单抗序贯治疗后颅内病灶缩小，病情稳定至今。该病例体现了舒格利单抗良好的颅内疗效，提示其为伴脑转移晚期NSCLC治疗药物优选。舒格利单抗是一款全人源全长IgG4抗PD-L1单克隆抗体，通过独特的双重抗肿瘤机制在驱动基因阴性晚期NSCLC治疗中展现出明显的疗效优势。其可阻断PD-L1/PD-1通路以解除肿瘤免疫抑制，并可激活抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），增强抗肿瘤效应¹。由于舒格利单抗结构接近人体天然IgG4抗体，其抗药物抗体（ADA）产生率低，较少出现药物免疫原性导致的不良反应，并且由于其不阻断PD-L2受体，对正常肺组织的自身免疫损伤风险也较小。

GEMSTONE-302是一项多中心、随机、双盲的III期临床试验，旨在探索舒格利单抗联合铂类化疗一线治疗转移性NSCLC的疗效和安全性。其中期分析结果显示²，舒格利单抗联合化疗组中位无进展生存期（PFS）为9.0个月，显著优于对照组的4.9个月。总生存期（OS）方面，舒格利单抗联合化疗组的中位OS达到25.4个月，显著优于对照组（16.9个月），HR为0.65。4年随访结果显示³，舒格利单抗联合化疗组的4年OS率为32.1%，相较对照组（17.3%）显著提升近一倍，进一步验证了其优越的长期疗效。

由于血脑屏障及颅内免疫微环境的特殊性，脑转移的治疗一直充满挑战。然而，舒格利单抗在脑转移中同样展现出卓越的疗效，GEMSTONE-302研究结果显示，在脑转移患者中，舒格利单抗联合化疗组的中位OS是对照组接近3倍（26个月 vs 9个月），获益显著提升³。此外，对于基线伴脑转移患者，接受舒格利单抗联合化疗还可避免新发脑转移灶的发生，舒格利单抗联合化疗组和对照组的脑部新发病变发生率分别为10%和35.3%⁴。在本病例中，经治后颅内进展的NSCLC患者在接受舒格利单抗维持治疗后病灶缩小且病情稳定，体现了舒格利单抗对脑转移患者的良好疗效。

此外，舒格利单抗展现出良好的安全性。GEMSTONE-302研究数据表明，舒格利单抗联合化疗组中≥3级免疫相关不良事件发生率仅3.1%，免疫相关肺炎发生率尤其低，仅1.3%，≥3级免疫相关肺炎仅0.9%²。在本病例中，患者未曾发生免疫相关不良反应，进一步体现了舒格利单抗可控的安全性。

总而言之，舒格利单抗不仅在控制NSCLC原发肿瘤方面具有优越疗效和良好的安全性，在脑转移灶控制方面同样具有出色表现，临床试验数据和实践经验均支持其作为伴脑转移驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗优选。期待未来更多临床研究和真实世界数据为舒格利单抗的进一步推广应用提供支持，为广大脑转移NSCLC患者带来控制颅内病灶、延长生存的希望。

参考文献

1. Zhao M, Shao T, Ren Y, Zhou C, Tang W. Identifying optimal PD-1/PD-L1 inhibitors in first-line treatment of patients with advanced squamous non-small cell lung cancer in China: Updated systematic review and network meta-analysis. Front Pharmacol. 2022;13. https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2022.910656
2. Zhou C, Wang Z, Sun M, et al. Interim survival analysis of the randomized phase III GEMSTONE-302 trial: sugemalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment for metastatic NSCLC. Nat Cancer. 2023;4(6):860-871. doi:10.1038/s43018-023-00578-z
3. Zhou C, Wang Z, Sun M, et al. 1318P Four-year outcomes from GEMSTONE-302 study: First-line sugemalimab plus platinum-based chemotherapy in metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol. 2024;35:S839. doi:10.1016/j.annonc.2024.08.1374
4. Zhou C, Wang Z, Sun Y, et al. Sugemalimab versus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim and final analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. Lancet Oncol. 2022;23(2):220-233. doi:10.1016/S1470-2045(21)00650-1

责任编辑：肿瘤资讯-Trini
排版编辑：肿瘤资讯-Tommy