竺晓凡教授：聚焦《2025 CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南》，详解贝林妥欧单抗在儿童ALL免疫治疗中的革新之路

近年来随着新药的涌现和临床应用，儿童ALL的生存率得到了显著提升。尽管如此，如何基于危险分层更好地提升儿童ALL的生存，降低治疗相关毒性，仍是当前和未来的临床研究方向。

当前，儿童ALL患者主要采用以化疗为主的综合治疗模式，确诊后应根据危险程度分组进行分层治疗，以取得最佳治疗效果。系统化疗的全过程包括诱导缓解治疗、缓解后巩固治疗、维持治疗，期间还包括髓外白血病，如中枢神经系统白血病（CNSL）的预防和/或治疗

I级推荐为传统化疗，包括：《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版）》[1A类]和CCCG 2015-ALL诊疗方案[1A类]。

II级推荐包括其他国际多中心临床研究方案：COG AALL1731方案标准方案、COG AALL1732标准方案、DFCI ALL方案16-001、Total Therapy XⅦ方案等。

AALL1731研究显示，贝林妥欧单抗联合标准化疗可显著提高新诊断标危儿童B-ALL的无病生存期（DFS），降低累积复发率。中位随访2.5年，贝林妥欧单抗+化疗组3年DFS率（±SE）为96.0±1.2%，化疗组为87.9±2.1%（P<0.001），预估3年总生存（OS）率分别为98.4±0.9%和97.1±1.1%，3年累积复发率分别为3.3±0.8%和11.8±1.6%。基于该研究中加入贝林妥欧单抗的显著获益，含贝林妥欧单抗的COG AALL1731方案被《CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南2025》纳入儿童Ph阴性B-ALL一线治疗的II级推荐。

T-ALL的I级推荐方案包括《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版）》[1A类]、CCCG 2015-ALL诊疗方案[1A类]、COG AALL1231方案[2A类]和COG AALL0434方案[2A类]。

II级推荐包括DFCI-ALL方案16-001[1B类]和SJCRH方案[1B类]。

Ph-like ALL伴ABL激酶融合者I级推荐方案为化疗联合达沙替尼。

Ph-like ALL伴JAK-STAT信号通路活化突变者II级推荐方案为：COG AALL1521方案±芦可替尼和Total Therapy XⅦ方案±芦可替尼。

国际常用的儿童复发/难治ALL的方案包括ALL-REZ BFM 2002、UKALL R3、COGAALL01P2、COGAALL07P1等。分子靶向药物及免疫治疗包括贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗、CAR-T和硼替佐米等。其中贝林妥欧单抗已成为B-ALL复发后治疗方案中的重要联合药物选择（I级推荐）。

III期COG AALL1331研究显示，中危或高危首次复发的儿童B-ALL患者中，贝林妥欧单抗较UKALLR3化疗能显著提高DFS和OS。中位随访2.9年，DFS分别为54.4%和39.0%（HR 0.70），2年OS率分别为71.3%和58.4%（HR 0.62）。另一项III期研究评估了贝林妥欧单抗联合化疗在低危首次复发B-ALL中的疗效。共纳入255例患者，结果显示，与单纯化疗相比，贝林妥欧单抗联合化疗组的4年DFS率（72.7% vs 53.7%，P=0.015）和4年OS率（97.1% vs 84.8%，P=0.020）均显著提高。基于贝林妥欧单抗联合化疗的显著生存获益，《CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南（2025）》将贝林妥欧单抗联合化疗作为儿童复发B-ALL的I级（1A类）推荐。

I级推荐：①所有患者一经确诊，应给予全程TKI治疗，首选达沙替尼，BCR-ABL激酶区T315I突变或达沙替尼不耐受者可选择奥雷巴替尼[1A类]；②诱导方案（VDLP、CAT）、巩固方案（6-MP+HD-MTX）、再间期治疗（6-MP+VCR+Dex+PEG-ASP）、再诱导方案（HD-Ara-C+Dex+PEG-ASP）、维持治疗（Dex+VCR+CTX+Ara-C+6-M+MTX）。

II级推荐：①奥雷巴替尼；②维奈克拉；③贝林妥欧单抗[2A类]。

一项纳入63例儿童Ph阳性ALL的II期研究显示，达沙替尼无化疗方案诱导治疗后序贯贝林妥欧单抗巩固治疗，2周期贝林妥欧单抗巩固治疗后，分子学缓解率由诱导治疗结束时的29%提升至60%。长期随访显示53个月的DFS率为75.8%，无事件生存（EFS）率为74.6%，OS率为80.7%。其他II期研究亦显示了一线贝林妥欧单抗治疗在Ph阳性ALL中的疗效获益。基于上述研究结果，贝林妥欧单抗被纳入Ph阳性ALL一线治疗的II级推荐。

III级推荐：普纳替尼。

青少年ALL的生存率显著差于儿童ALL，因此，仍有较大的未满足的临床需求和疗效提升空间。治疗方面，应基于危险分层，联合新药，进一步提升缓解率和生存。

当前，青少年ALL的I级推荐仍为基于危险分层的化疗方案，中危组B-ALL的I级推荐为：诱导方案（VDLP，CAML×2）、巩固方案（6-MP/VD+HD-MTX×4）、延迟强化（VDLD，CAML×2）、维持治疗（VD+6-MP+MTX）；中危组T-ALL的I级推荐为：诱导方案（VDLD，CAML×2）、巩固方案（6-MP/VD+HD-MTX×4）、延迟强化I[VDLD，CAML（小）×2]、中间维持（6-MP+MTX）、延迟强化II[VDLD，CAML（小）×2]、维持治疗（VD+6-MP+MTX）；高危组青少年ALL的I级推荐为：诱导方案（VDLP/VDLD，CAML×2）、巩固方案（HR-1’、HR-2’、HR-3’）×2、延迟强化（VDLD，CAML×1）、维持治疗（VD+6-MP+MTX）。

II级推荐贝林妥欧单抗用于：初评中危患儿、初评高危患儿、高危患者及诱导治疗d15 MRD>1%的中危患者；以及不耐受化疗或诱导治疗不缓解，或治疗后MRD持续阳性，或转阴后再次MRD转阳甚至形态学复发的B-ALL。

不耐受化疗者推荐TKI+贝林妥欧单抗/TKI+维奈克拉用于Ph阳性青少年ALL的早期强化和延迟强化II治疗（I级推荐），推荐贝林妥欧单抗+维奈克拉用于Ph阴性青少年ALL的早期强化和延迟强化II治疗（I级推荐）。

基于既往多项临床研究中纳入了少量唐氏综合症相关ALL患儿的获益，将贝林妥欧单抗推荐用于唐氏综合症相关ALL诱导治疗、维持治疗和复发患者的II级推荐（2A类）。

婴儿ALL的I级推荐方案包括《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版）》、CCCG 2015-ALL诊疗方案、Interfant-06方案、儿童急性淋巴细胞白血病NCCN指南（2025V2版）和JPLSG MLL-10[1A类]。

II级推荐方案包括CCLG-2018 B前体ALL多中心研究补充方案/CCCG-ALL2025方案 [1B类]。

CCLG-2018 B前体ALL多中心研究为中国协作组发起的一项临床研究，初期研究显示中危组第15天MRD≥1%患儿的骨髓复发率明显高于MRD<1%的患儿，高危组患儿EFS和OS均明显缩短，补充方案旨在评估对上述复发风险较高的患儿在诱导治疗中期后（第19天后）加入贝林妥欧单抗能否进一步提升疗效改善预后。

贝林妥欧单抗是全球首个且目前唯一获批的CD3-CD19双特异性抗体，通过连接细胞毒性T细胞和CD19阳性（CD19+）的肿瘤细胞实现靶向杀伤。该药于2022年8月在中国获批儿童CD19+ 复发或难治性前体细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）适应证；并于2024年6月获得美国FDA批准用于年龄≥1个月，无论MRD状态的Ph- BCP-ALL患者的巩固治疗，充分展示了其在儿童ALL治疗中的临床应用价值。

目前，贝林妥欧单抗在儿童中的应用场景主要包括以下几个方面：

• 新诊断CD19+ B-ALL诱导后MRD+：贝林妥欧单抗显示出较高的MRD缓解率和良好的耐受性。相关的重要研究包括英国病例回顾研究和ALL-MB 2019 Pilot研究。

• R/R B-ALL：与化疗相比，贝林妥欧单抗在MRD缓解率上有显著提高，不良反应显著降低，使更多患者获得移植机会，DFS和OS显著改善。相关的重要研究包括RIALTO研究、COGAALL1331研究和20120215研究。

• 新诊断伴KMT2A重排的婴儿白血病：MRD转阴率达到93%，2年DFS率为81.6%（95%CI 60.8%- 92.0%），2年OS率为93.3%（95%CI 75.9%-98.3%）。相关的重要研究为Infant-06 ± 贝林妥欧单抗研究。

贝林妥欧单抗的用药方案根据患儿患者的体重进行调整。

贝林妥欧单抗的不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、肿瘤溶解综合征（TLS）、输液反应、B细胞及免疫球蛋白减少、中性粒细胞减少、感染、转氨酶升高、胰腺炎等，但这些不良反应经过恰当处理后可被有效控制，安全系数较高。

随着现代分析技术的不断进步与广泛应用，儿童ALL的诊疗正在经历从传统经验式治疗向精准化、个体化治疗模式的全面转型。精准的危险度分层不仅提升了治疗策略的科学性，也推动了治疗理念从单纯追求生存率，逐步迈向优化化疗方案、降低毒副反应、提升患儿长期生活质量的新阶段。贝林妥欧单抗作为一种创新的治疗手段，在儿童ALL的治疗中展现出显著的疗效和良好的耐受性。其在不同应用场景中的成功应用，为患者提供了更多的治疗选择和更好的预后，正深刻重塑儿童B-ALL的治疗格局，从复发/难治患者，到MRD阳性患儿，甚至在新诊断阶段的一线治疗中均展现出积极前景。可以预见，随着临床实践的不断积累与适应症的逐步拓展，贝林妥欧单抗有望为更多ALL患儿带来更优的治疗效果与更长远的生存获益。