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王树森教授：伊那利塞克服PIK3CA靶点 38年研发难题，立足获批上市新起点开展更多探索

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着对乳腺癌生物学机制理解的不断深入，乳腺癌精准治疗的临床探索不断取得突破。近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准伊赫莱^®（通用名：伊那利塞片）联合哌柏西利和氟维司群，适用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变、激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，标志着PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌正式迈入分子靶向精准治疗时代。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授，分享PIK3CA 靶点成药难的原因，梳理PI3Kα抑制剂在乳腺癌领域的研发历程，探讨PIK3CA靶点的临床价值，畅谈中国精准诊疗新趋势。

38 年研发取得突破，伊那利塞克服PI3Kα成药难题

王树森教授：PIK3CA突变在多年前就已经引起了学术界的广泛关注，然而，经过多年研发，多种针对该靶点的药物前期研发均未能取得成功，原因可能在于以下方面：

第一，靶点的复杂性。PIK3CA基因编码的 p110α 蛋白是PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路PI3K信号节点的催化亚基^[1]，PAM通路会参与调控细胞生长、增殖和存活等重要生物学过程^[1]，功能十分广泛。因此，企图针对该通路的重要节点开发药物，需要精准靶向特定亚型的同时避免对其他亚型产生抑制作用，这具有一定的难度。

第二，药物设计难度较高。设计高度特异性、选择性地结合并抑制PI3K的小分子药物具有较高的技术难度，既往开发的针对PIK3CA突变的很多小分子药物往往特异性较差，因此会带来一定的安全性的问题，包括高血糖、皮疹，甚至引起神经系统的一系列毒副反应，这些不良反应影响了药物的耐受性^[2]。

因此，靶点的复杂性、设计药物难度，以及毒副反应等因素，使得针对PIK3CA突变靶点的药物研发在过去的数年中一直未能取得很好的结果。作为新一代口服、强效的高选择性PI3Kα抑制剂及突变体降解剂，伊纳利塞精准作用于PIK3CA突变靶点，避免了既往此类小分子药物的缺点，并最终在临床研究中取得了成功。

PIK3CA 突变患者生存差，临床需求未能得到满足

王树森教授：PIK3CA突变在乳腺癌中的发生率非常高，中国人群中的突变发生率更高。在HR+/HER2-乳腺癌患者中，PIK3CA突变的发生率约为40%~50%^[3,4]。同时，PIK3CA突变本身是一项不良预后因素，更容易导致内分泌治疗的耐药^[5-7]。

既往针对PIK3CA突变研发的药物往往有着较为严重的不良反应。例如此前已经在临床实践中有所应用的PI3K抑制剂Alpelisib，Alpelisib联合内分泌治疗可以进一步延长患者的无进展生存期（PFS），但患者往往也会发生严重的不良反应，如高血糖、皮疹等，这限制了该药物在临床中的应用^[8,9]。

因此，PIK3CA突变患者不仅预后更差，治疗选择也非常有限，在临床中存在着巨大的未被满足的临床需求。

立足获批上市新起点，展望伊那利塞未来研究布局和应用前景

王树森教授：基于全球、多中心、双盲、随机对照、III期INAVO120研究^[10]，伊纳利塞已经被获批适用于内分泌治疗耐药(包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发)、PIK3CA突变、HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。该研究结果显示，在氟维司群+CDK4/6抑制剂的基础上，联合伊纳利塞可以大幅延长mPFS，由7.3个月延长至15.0个月，该研究确立了伊纳利塞在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的地位。

基于INAVO120研究的成功，后续更多的临床探索也已经开展，包括INAVO121、INAVO122、INAVO123研究等。其中，INAVO121研究针对既往已经接受过CDK4/6抑制剂治疗患者，目前CDK4/6 抑制剂已经在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床实践中获得广泛应用，因此CDK4/6抑制剂经治患者在临床中较为常见，其中很多患者存在PIK3CA突变，INAVO121研究便这对这类人群，尝试评估氟维司群联合伊纳利塞是否可以进一步提高疗效^[11]。

INAVO122研究则针对的是PIK3CA突变的HER2+晚期乳腺癌患者^[12]。既往研究显示了PIK3CA突变与抗HER2靶向治疗耐药的联系。INAVO122研究尝试联合抗HER2靶向治疗与伊纳利塞，评估伊那利塞联合帕妥珠曲妥珠单皮下制剂一线维持治疗PIK3CA突变的HER2+晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。

由我中心牵头开展的INAVO123研究也正在进行中。这是一项针对PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗的临床研究，评估伊那利塞+CDK4/6抑制剂和来曲唑与安慰剂+CDK4/6抑制剂和来曲唑用于内分泌敏感的PIK3CA突变、激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者疗效和安全性，旨在挑战当前的一线标准治疗。

我相信INAVO121、INAVO122、INAVO123等研究最终结果的呈现，将会向我们展示伊那利塞在具有PIK3CA突变的其他亚型、其他阶段患者中的治疗价值。

三十八年等一回，期待伊那利塞尽快能够纳入医保，惠及更多患者。

参考文献

[1] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.
[2] Browne IM, et al. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.
[3] N Vasan, et al. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11.
[4] ZM Shao, et al. Nat Commun. 2018 Apr 10;9(1):1357.
[5] Wright SCE, et al. 2021 Mar 26;13(7):1538.
[6] Miller TW, et al. J Clin Oncol. 2011 Nov 20;29(33):4452-61.
[7] Fillbrunn M, et al. BMC Cancer. 2022 Sep 21;22(1):1002.
[8] Juric D, et al. J Clin Oncol. 2018 May 1;36(13):1291-1299.
[9] Wang DG, et al. Breast Cancer Res Treat. 2020 Aug;183(1):227-237.
[10] Turner NC, et al. N Engl J Med 2024;391:1584-96.
[11] Juric D, et al. 2023 SABCS. Abstract PO2-19-08.
[12] Swain SM, et al. 2023 SABCS. Abstract PO2-19-09.

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专家简历

专家介绍

王树森

教授，主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
香港大学临床肿瘤学系荣誉教授
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
现在主要从事乳腺癌内科的精准治疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗
主持国自然重点项目1项、面上项目1项，省科技厅项目3项，获国家科技重大专项资助1项
主编教材《临床肿瘤学（clinical oncology）》，参编教材或专著多部
作为主要执笔人或参与者制定了多项国家级的乳腺癌诊疗相关指南
在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文多篇，其中近年以来以第一作者或通讯作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS 等杂志发表SCI论文多篇
作为主要研究者牵头发起多中心临床研究20余项，其中包括I期临床试验6项目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心临床试验14项

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Delia

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