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欧阳取长教授:靶向PIK3CA突破,伊那利塞交出精准治疗“新答卷”

04月19日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

PIK3CA突变作为HR+/HER2−乳腺癌中最常见的遗传变异,不仅与不良预后密切相关,也显著增加了内分泌治疗耐药的风险。近年来,围绕PI3K信号通路的靶向研究不断推进,伊那利塞作为新一代PI3Kα选择性抑制剂,正逐步成为精准治疗的新焦点。【肿瘤资讯】特别邀请湖南省肿瘤医院欧阳取长教授,为我们深入解析PIK3CA突变所带来的治疗挑战,并探讨伊那利塞在该领域中的突破性进展与未来前景。

PIK3CA突变困境待解:耐药、疗效差、缺乏可及性治疗选择

欧阳取长教授:PIK3CA突变在HR+/HER2−乳腺癌中高度频发,是该亚型中最主要的分子变异之一[1]。相比西方人群,中国患者的PIK3CA突变率更高,达到40%至50%[2],因此,这一人群在临床中应被优先识别和精准管理。

多项研究已证实,PIK3CA突变是乳腺癌独立的不良预后因子。一项系统回顾与荟萃分析显示,在转移性HR+/HER2−乳腺癌患者中,无论接受何种治疗方案,PIK3CA突变组的中位无进展生存期(PFS)均显著短于野生型患者[3]。此外,该突变导致PI3K通路持续异常激活,进而诱导雌激素受体(ER)的磷酸化,激活下游ER调控基因表达,最终引发原发或获得性内分泌治疗耐药[4-5]

这使得PIK3CA突变患者不仅面临更高的疾病进展风险,也显著限制了传统治疗的持续性与有效性。然而,目前,PIK3CA突变HR+/HER2−乳腺癌的标准治疗仍以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为主,但对突变人群疗效提升有限,远不能满足精准治疗需求。早期开发的泛PI3K抑制剂因缺乏选择性,导致严重的毒副反应,多个药物因此在临床阶段折戟。虽然近年来Alpelisib取得突破并在美国获批上市,但其高血糖等剂量依赖型不良反应明显,常需联合降糖药物干预,且42%的患者出现皮肤毒性[6-7],也在一定程度上限制了药物的连续使用和治疗获益。

因此,临床亟需一种具备更强选择性、更好耐受性、同时具备明确疗效的新型PI3Kα抑制剂,以真正填补治疗空白。

伊那利塞带来关键性突破:一线显著获益,多亚组疗效一致

欧阳取长教授:伊那利塞的临床研究成果,正在为这一难治群体带来转机。在早期I/Ib期GO39374研究中,伊那利塞已展现出良好的抗肿瘤活性[8-9],为后续大规模的临床验证奠定基础。

III期INAVO120研究进一步验证了其在PIK3CA突变HR+/HER2−乳腺癌患者中的疗效。研究纳入在辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内疾病进展,且未经晚期治疗的患者,基于ctDNA或组织样本确认PIK3CA突变状态,评估伊那利塞联合CDK4/6抑制剂哌柏西利和氟维司群的疗效与安全性[10]

研究数据显示,伊那利塞联合方案将中位PFS从对照组的7.3个月显著延长至15个月,HR为0.43,疾病进展或死亡风险降低57%(P<0.001)。不仅如此,在各关键亚组中均观察到与总人群一致的治疗获益,包括不同地域、绝经状态、有无肝转移、以及原发或继发内分泌耐药人群(研究中原发耐药占34%,继发耐药占66%)。

更新数据进一步表明,在中位随访21.3个月时,伊那利塞联合方案在从随机化至下一线治疗结束或死亡时间(PFS2)同样表现优异,中位PFS2为24个月,对比对照组的15.1个月,HR为0.59;而从随机化至首次开始后续化疗(TFSC)时间也显著延长,HR为0.53。

这些数据充分体现了伊那利塞联合治疗在一线治疗中的突破性获益,也为后续治疗延缓、总体生存延长提供了坚实基础。

靶向治疗时代呼唤更规范的检测路径:伊那利塞驱动精准诊疗闭环

欧阳取长教授:随着伊那利塞在临床应用的推进,PIK3CA突变的检测策略也需同步完善。基于INAVO120研究的权威结果,美国NCCN指南已将伊那利塞联合治疗列为PIK3CA突变HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的一线I类推荐方案[11]

《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2024版)》亦将该方案纳入一线可选治疗推荐 (1B) [12],适用于原发性或继发性内分泌耐药的HR+/HER2−人群,体现出其在国际与本土实践中的高度认可。

同时,《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识(2025版)》也已发布[13],围绕PIK3CA检测的流程优化、常见与罕见突变位点解析、质量控制标准及多位点突变的临床意义展开全面论述。该共识的出台,有望进一步推动检测规范化、标准化进程,提升检测准确率与可重复性,为治疗决策提供更科学、可操作的依据。

三十八年等一回,期待伊那利塞尽快纳入医保,惠及更多患者。

参考文献

[1] N Vasan, et al. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11.
[2] ZM Shao, et al. Nat Commun. 2018 Apr 10;9(1):1357.
[3] Wright SCE, et al. 2021 Mar 26;13(7):1538.
[4] Miller TW, et al. J Clin Oncol. 2011 Nov 20;29(33):4452-61.
[5] Fillbrunn M, et al. BMC Cancer. 2022 Sep 21;22(1):1002.
[6] Juric D, et al. J Clin Oncol. 2018 May 1;36(13):1291-1299.
[7] Wang DG, et al. Breast Cancer Res Treat. 2020 Aug;183(1):227-237.
[8] Turner N C, et al. The New England Journal of Medicine, 2023, 388(22): 2058-2070.
[9] Stephen Chia, et al. 2023 ASCO abstract 1078.
[10] Juric D, et al. 2023 ASCO. Abstract 1003.
[11] Juric D, et al. 2023 ASCO. Abstract 1003.
[12] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer. 2025 Version 2.
[13] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2024版)[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(12):1079-1106.

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专家简历

专家介绍

欧阳取长
湖南省肿瘤医院

乳腺内科主任,二级主任医师,医学博士

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
《中华肿瘤杂志》通讯编委
Journal of Clinical Oncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编

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评论
04月20日
白文秀
平遥兴康医院 | 中医科
感谢分享受益匪浅
04月20日
李云龙
磐石市医院 | 乳腺外科
学习前沿知识,获益良多,谢谢分享。
04月19日
于永江
荣成市人民医院 | 放射治疗科
谢谢分享为患者益