慢性淋巴细胞白血病（CLL）及小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是成熟B细胞来源的惰性肿瘤，多发于中老年人群。过去十年间，以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为核心的靶向治疗彻底颠覆了传统化疗和免疫化疗的主导地位，推动CLL进入“无化疗时代”。2025年伊始，《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》迎来重要更新，新一代BTKi泽布替尼持续获得一线治疗的“优先推荐”，覆盖包括高危遗传学异常（如del[17p]/TP53突变）在内的广泛人群[1]。
指南更新对比
2025版 vs 2022版，治疗推荐有何不同？
2025版中国CLL/SLL诊疗指南在治疗推荐方面迎来了重要更新。与2022版指南相比：
I. 新版指南在细化治疗分层的同时，更加重视药物安全性和长期疗效，并首次纳入了BTKi与免疫化疗联合进行有限周期治疗以提高高微小残留病（MRD）阴性率的方案。
II. 指南特别强调了BTKi长期用药的安全性管理，并引入了2023年版《BTKi治疗B细胞淋巴瘤相关心血管疾病合并症管理专家共识》关于心血管风险管理的指导，为临床医生在选择和使用BTKi治疗CLL/SLL患者时提供了重要参考。
III. 指南进一步明确，在BTKi治疗过程中，除了关注常规指标外，还应结合最新共识对相关并发症进行早期识别和干预，从而优化患者的长期管理和生活质量。这一更新使得医生能够根据患者的个体风险更精准地选择和调整治疗策略。
IV. 值得一提的事，泽布替尼凭借其卓越的临床表现持续获得优先推荐。无论在一线治疗还是复发/难治环境中，无论患者是否存在del（17p）/TP53突变，泽布替尼均被列为优先选择，其持续推荐反映了在真实世界临床实践中的稳定价值。
实际上，泽布替尼在高风险患者中的显著获益得到了ALPINE研究等关键临床试验长期随访数据的有力支持。对于预后较差的del（17p）/TP53突变患者，泽布替尼带来的49%风险降低尤为宝贵，为临床医生在治疗复发/难治人群上提供了可靠依据。
总体而言，这些更新与泽布替尼持续展现的优势高度契合，不仅进一步巩固了其在CLL/SLL治疗领域的核心地位，也为患者带来了更多获益的可能。
ALPINE研究
42.5个月随访验证长期生存优势
ALPINE研究（NCT03734016）是全球首个且唯一一个目前在复发/难治性CLL/SLL患者中证实新一代BTKi优于一代BTKi（伊布替尼）的头对头III期研究[2]，其结果具有里程碑式意义。该研究共纳入652例患者，随机分配接受泽布替尼（160 mg，每日两次）或一代BTKi（伊布替尼，420 mg，每日一次）治疗。
最新公布的ALPINE研究42.5个月中位随访数据展示了泽布替尼持久的疗效优势。在这一较长随访期下，泽布替尼组相比一代BTKi组继续保持显著的无进展生存期（PFS）获益（HR=0.68；95% CI：0.54-0.84；P=0.0024）。这一数据意味着新一代BTKi泽布替尼治疗可使疾病进展或死亡风险降低32%，进一步巩固了疗效优势。
Kaplan-Meier生存曲线显示，两组36个月PFS率分别为65.4%（泽布替尼）和54.4%（一代BTKi），差异持续扩大，证实泽布替尼提供了更长期的疾病控制。尤其是在高风险del（17p）/TP53突变亚组中，泽布替尼的PFS获益更为显著（HR=0.51；95% CI：0.33-0.78），降低疾病进展或死亡风险达49%。
值得注意的是，多项敏感性分析一致支持泽布替尼的PFS优势，无论是仅评估治疗期间的进展和死亡事件（HR=0.72；95% CI：0.54-0.97），还是调整COVID-19相关死亡后的分析（HR=0.66；95% CI：0.52-0.84）。这些结果证明泽布替尼的PFS获益源于其真实的抗白血病效应，而非仅仅由于更好的耐受性。
在安全性方面，泽布替尼同样展现出明显优势。尽管两组高血压发生率相似（27.2% vs 25.3%），但泽布替尼组心脏事件明显减少（25.9% vs 35.5%）。特别是心房颤动/扑动的发生率，泽布替尼组明显低于一代BTKi组（7.1% vs 17.0%；P＜0.0001）。更为重要的是，泽布替尼组未报告心脏死亡事件，而一代BTKi组有6例心脏死亡病例。这一安全性优势对于CLL/SLL患者群体尤为关键，因为这些患者通常年龄较大且常伴有心血管基础疾病。
大多数不良事件的年发生率在随访期间保持稳定或降低，表明泽布替尼长期用药具有良好的耐受性。数据显示，泽布替尼组因不良事件而停药的比例为21.4%（vs 28.3%），因疾病进展而停药的比例为18.0%（vs 22.5%)。这些数据提示泽布替尼可能有助于患者更好地坚持长期治疗，达到最佳临床获益。
ALPINE研究-中国亚组分析
本土数据验证疗效一致性及临床获益
ALPINE研究的中国亚组数据（n=90）进一步验证了泽布替尼在中国CLL/SLL患者中的优异表现[3]。中位随访25.3个月后，泽布替尼组的ORR为80.9%，高于一代BTKi组的72.1%。更为关键的是，泽布替尼显著改善了PFS（HR=0.34；95% CI：0.15-0.77；P=0.0076），降低疾病进展或死亡风险达66%，这一获益甚至超过了全球总人群。
中国亚组的18个月PFS率在泽布替尼组为88.9%（95% CI：75.3-95.2），一代BTKi组为66.8%（95% CI：50.5-78.8）；24个月PFS率则分别为84.1%（95% CI：69.5-92.1）和55.8%（95% CI：37.7-70.5）。这些数据表明，泽布替尼在中国患者的长期疾病控制方面具有更多优势。
在高风险del（17p）/TP53突变亚组中，泽布替尼同样显示出PFS优势（HR=0.49；95% CI：0.14-1.67）。这些数据加上总生存期的趋势性改善（HR=0.45；95% CI：0.14-1.50）为泽布替尼在中国CLL/SLL患者中的临床应用提供了强有力的疗效证据。
安全性方面，泽布替尼在中国患者中表现出更好的耐受性，3级及以上治疗相关不良事件（64.4% vs 72.1%）、导致治疗中断的不良事件（6.4% vs 14.0%）和严重不良事件（35.6% vs 51.2%）均有相应的改善。特别是在心脏事件方面，泽布替尼继续展现出显著优势，这对有心血管风险的中国CLL/SLL患者极为重要。
泽布替尼：强循证、长守护
全球优先推荐的BTKi
基于ALPINE研究的强大循证证据，泽布替尼已在全球多个权威指南中获得优先推荐地位。包括中国CACA指南，CSCO指南，美国NCCN指南[4]、欧洲ESMO指南[5]等，泽布替尼均被列为治疗CLL/SLL的一线治疗推荐。
临床专家普遍认为，ALPINE研究的长期随访数据为泽布替尼在CLL/SLL治疗中的卓越价值提供了坚实支持。相较于其他BTKi，泽布替尼不仅提供了更好的无进展生存获益，还在克服高风险遗传因素（如del（17p）/TP53突变）方面表现出色，同时显著降低了心脏不良事件的风险，这些优势使其成为CLL/SLL治疗中真正的“优中选优”。
综上，随着临床实践经验的不断积累和长期随访数据的更新，泽布替尼有望在未来进一步巩固其在CLL/SLL治疗领域的领导者地位，为患者带来更长久的生存获益和更优质的生活质量。
[1]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）. 中华血液学杂志, 2025, 46（2）:105-112.
[2]Brown JR, Eichhorst B, Lamanna N, et al. Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE. Blood. 2024;144（26）:2706-2717.
[3]Zhou K, Wang T, Pan L, et al. Improved efficacy and safety of zanubrutinib versus ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia （R/R CLL） in China: a subgroup of ALPINE. Ann Hematol. 2024;103（10）:4183-4191.
[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Chronic Lymphocytic Leukemia/ Small Lymphocytic Lymphoma. Version 2.2025
[5]Eichhorst B, Ghia P, Niemann CU, et al. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on new targeted therapies in the first line and at relapse of chronic lymphocytic leukaemia. Ann Oncol. 2024;35(9):762-768. doi:10.1016/j.annonc.2024.06.016
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