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谢峰教授丨独辟新结构：泽尼达妥单抗重塑胆道肿瘤患者生存曲线

05月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，HER2靶向治疗在胆道肿瘤（BTC）领域的探索不断推进，泽尼达妥单抗作为全球首个HER2双特异性抗体，为HER2阳性BTC治疗带来了新的突破。在HERIZON-BTC-01研究中，该药用于难治性HER2阳性BTC患者展现出强大的抗肿瘤活性和良好的安全性，其中HER2 IHC 3+患者的中位总生存期（OS）长达18.1个月，重绘了BTC的生存曲线！基于该研究的结果，泽尼达妥单抗已在美国获批上市，成为全球首个获批用于HER2阳性BTC的双特异性靶向治疗药物，其在中国的上市也已进入倒计时。

【肿瘤资讯】特邀泽尼达妥单抗全球多中心研究的主要研究者之一，海军军医大学附属东方肝胆外科医院谢峰教授，深入解析泽尼达妥单抗的作用机制、研究亮点及未来在临床中的应用前景。

本期特邀专家——谢峰教授

谢峰教授

东方肝胆外科医院

东方肝胆外科医院胆道三科主任、书记
临床研究院一期病房主任，硕士生导师，肝胆外科博士、医学统计博士后
首批孟超优秀青年英才
上海市解剖学会肝胆胰临床解剖学分会副主任委员
上海市研究型医师
上海市抗癌协会胆道肿瘤专委会委员
主任，医学博士，统计学博士后，硕士生导师

海军军医大学附属东方肝胆外科医院胆道三科主任、书记、临床研究院一期病房主任

首批孟超优秀青年英才、上海市解剖学会肝胆胰临床解剖学分会副主任委员、上海市研究型医师、上海市抗癌协会胆道肿瘤专委会委员

先后荣获6次嘉奖，1次提前晋级，3次优秀共产党员，1次三等功。入选军队“5511”人才库，并被评为“首届十佳青年岗位技术能手”和孟超优秀青年英才

兼任野战医疗救护队队员和湘雅医学院客座教授，东方航空空中医疗专家

2020年赴国防大学深造，被评为“四有”优秀军官、为部队服务先进个人

荣获海军军医大学教学先进个人，获教改基金1项，带教多名进修生、留学生、住院医生，发表相关教学论文5篇。发表SCI论文53篇

曾在柳叶刀上发表文章。第一作者发表的中文文章37篇。参编专著5部，副主编1部

共承担19项课题，其中国家级基金6项,第一申请人10项。获得省部级科学技术进步奖1项，军队医疗成果奖3项，中国产学研创新成果奖1项以及全国肝切除术大赛最佳技艺奖，授权专利5项

此外还担任了两个中文杂志和一个英文杂志的编委

擅长胆道疾病微创手术、复杂肝癌的手术切除、终末期肝癌的综合治疗、肝脏胆道占位性病变的诊治

双表位反式结合：抗HER2治疗的机制革新

Q1. 泽尼达妥单抗近期即将获批用于既往接受过全身治疗的HER2 高表达的不可切除局部晚期或转移性胆道肿瘤患者。作为HERIZON-BTC-01研究的研究者，请您向我们介绍一下泽尼达妥单抗这款药物有哪些独特之处？

谢峰教授：在胆道肿瘤（BTC）中，HER2靶向药物的探索由来已久。既往抗HER2类药物主要包括三种类型：①HER2单克隆抗体，如大家较为熟悉的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，这类药物在乳腺癌、胃癌已有较为广泛的应用；②酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）类小分子药物，主要有拉帕替尼、伐利替尼、来那替尼和图卡替尼；③ADC类药物，如T-DM1、DS-8201等。而泽尼达妥单抗则是全球首个胆道肿瘤HER2双特异性抗体，与既往的这三类药物相比具有全新的作用机制^[1]。

首先，泽尼达妥单抗独辟新结构，与HER2受体双表位反式结合，形成更大受体簇，对比曲妥珠或者帕妥珠单抗，泽尼达妥单抗可全面阻断HER2通路，发挥更强肿瘤杀伤作用。第二，泽尼达妥单抗可同时结合ECD2、ECD4两个HER2受体表位，曲妥珠或者帕妥珠单抗仅能结合一个表位，因此，泽尼达妥单抗可全面抑制同源、异源二聚体的形成，高效阻断下游信号通路，发挥更强抗肿瘤作用。第三，与传统单抗相比，更大受体簇使泽尼达妥单抗还独有 CDC 效应，高效杀灭肿瘤，同时具有强劲的ADCC（抗体依赖性细胞毒性）和ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）效应，抑制肿瘤生长。此外，临床前证据显示，更大受体簇加速了受体内化和降解，让肿瘤“通信网络”瘫痪。

强效安全：HERIZON-BTC-01研究数据领跑

Q2. 谢谢您为我们详细介绍了泽尼达妥单抗独特的作用机制，全新作用机制是疗效的保障，接下来请您再给我们分享一下泽尼达妥单抗的研究结果以及您在参与该临床研究过程中，有什么心得与体会？

谢峰教授：HERIZON-BTC-01^[2]是一项全球多中心、单臂、IIb 期研究（NCT04466891），leading-PI为复旦大学附属中山医院樊嘉院士，我们中心也有幸参与其中。

研究入组病理确诊的，使用含吉西他滨方案治疗后出现进展的局部晚期或转移性BTC（排除壶腹癌），需中心实验室通过原位杂交（in-situ hybridization，ISH）确认组织HER2扩增，且既往未经过HER2靶向治疗的患者。入组患者根据免疫组化（immunohistochemistry，IHC）结果分为两个队列，队列1 为IHC 2+或 3+的HER2阳性患者，队列2为IHC 0 或 1+的HER2阴性或者低表达患者。患者接受泽尼达妥单抗单药治疗，主要终点是队列1中患者中心实验室评估的确认的客观缓解率（cORR；按RECIST 1.1标准）。截止到2023年7月28日，研究中位随访达21.9个月（16~34个月）。队列1 cORR 41.3%，疾病控制率（DCR）68.8%，中位无进展生存期（PFS）5.5个月（ 95% CI 3.6~7.3个月），中位缓解持续时间（DoR）达到12.9个月（ 95% CI 6.0个月~未达到），中位总生存期（OS）15.5个月（95% CI 10.4~18.5个月）。亚组分析结果显示，ICH 3+的患者疗效更为惊艳，cORR 51.6%，中位PFS 7.2个月（95% CI 5.4~9.4个月），中位DoR为 14.9个月（95% CI 7.4个月~未达到），中位OS 18.1个月（95% CI 12.2~23.2个月）。泽尼达妥单抗在长期随访后依然保持可控的安全性，无新的安全信号产生，无治疗相关死亡事件发生。任何级别的治疗相关不良事件发生率（TRAE）为 72.4%；≥3级TRAE仅为20.7%，低于化疗及ADC药物。研究最终发表于The Lancet Oncology杂志。泽尼达妥单抗在治疗二线HER2阳性BTC患者中显示出高效快速和持久的抗肿瘤活性，且安全性可控可耐受。

精准导航：引领联合治疗新航线

Q3. 优秀的结构和显著的疗效数据令我们对泽尼达妥单抗的上市充满期待。那么在临床实践中，如何更好地应用泽尼达妥单抗呢？请您展望一下，随着泽尼达妥单抗的获批，未来在胆道肿瘤治疗领域还有哪些可能的发展方向呢？

谢峰教授：泽尼达妥单抗作为一种新型的双特异性抗体，在BTC治疗中展现出了显著的疗效和良好的安全性，其即将上市的消息无疑为患者带来了新的希望。在临床实践方面，泽尼达妥单抗主要针对HER2阳性的BTC患者。因此，在应用前，需要通过免疫组化（IHC）或荧光原位杂交（FISH）等方法明确患者的HER2表达状态，确保精准治疗。另外，根据患者的基因突变、肿瘤微环境等特征，制定个体化的治疗方案，可能有助于优化泽尼达妥单抗的疗效。虽然泽尼达妥单抗的安全性较好，但仍需密切监测不良反应，及时采取干预措施。

未来，我们期待泽尼达妥单抗能够与免疫治疗、化疗等其他治疗手段联合应用，进一步延长患者的生存期，提高治疗效果。目前获批的适应症是泽尼达妥单药用于晚期BTC的二线治疗，正在进行的全球多中心III期HERIZON-BTC-302研究^[3]旨在评估泽尼达妥单抗联合化疗±PD-(L)1 抑制剂与化疗±PD-(L)1 抑制剂标准疗法作为HER2阳性BTC患者一线治疗的疗效和安全性。未来泽尼达妥单抗将在不同治疗阶段、与不同治疗手段联合应用，在BTC治疗领域发挥更大的作用。

参考文献

[1] Weisser NE, Sanches M, Escobar-Cabrera E, et al. An anti-HER2 biparatopic antibody that induces unique HER2 clustering and complement-dependent cytotoxicity. Nat Commun. 2023;14(1):1394.
[2] HARDING JJ, FAN J, OH DY, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24(7):772-782.
[3] MERCADE TM, HARDING JJ, PANT S, et al. HERIZON-BTC-302: A phase III study of zanidatamab with standard-of-care (SOC) therapy vs SOC alone for first-line (1L) treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced/metastatic biliary tract cancer (BTC) . 2024 ESMO Poster, 62TIP

责任编辑：Linda
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