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李峻岭教授：突破免疫治疗瓶颈，艾托组合抗体为晚期NSCLC患者开辟新路径

04月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期NSCLC治疗已步入免疫治疗时代，PD-(L)1抑制剂已成为无驱动基因NSCLC一线标准治疗方案，显著改善患者生存。然而，临床实践中仍存在较大的未被满足的需求。本期特邀中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授深入解析晚期NSCLC免疫治疗面临的机遇与挑战，并重点介绍新型免疫治疗策略的最新研究进展。李教授详述双免疫检查点抑制剂——艾托组合抗体作为创新双功能组合抗体的独特优势，特别是其在DUBHE-L-201研究中展现的突破性疗效与安全性特征，有望为PD-L1阴性患者和免疫治疗耐药患者带来新的治疗希望。

李峻岭

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师医学博士教授

北京协和医学院研究生院博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、国际肺癌研究协会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会首任主委
2011年被遴选为首批北京健康科普专家
主要从事肺癌的内科诊疗，包括化疗、靶向及免疫治疗。擅长解决临床具体问题，倡导对肺癌患者治疗中的全方位照护
关注肺癌真实世界的临床研究及转化医学研究，在该领域以第一/通讯作者发表SCI论文80余篇

提升免疫治疗疗效：识别未满足需求，精准定位特殊人群

Q1：晚期NSCLC治疗已步入免疫治疗时代，免疫治疗已成为无驱动基因NSCLC一线标准治疗方案，但该类人群目前仍存在一定的临床需求，请您详述该类人群的需求？

李峻岭教授：PD-(L)1抑制剂业已成为无驱动基因NSCLC的一线免疫标准治疗方案，显著改善肿瘤患者的生存，然而其疗效获益仅限于部分患者，临床实践中仍存在较大的未被满足的需求，包括很多因素，首先是肿瘤相关因素，如缺失或低表达PD-L1、低肿瘤负荷（TMB）、免疫冷肿瘤等因素，导致患者从PD-(L)1抑制剂方案获益不足；其次是免疫相关因素，如免疫检查点旁路信号传导通路的激活、存在免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、T细胞功能受损等因素均会影响PD-(L)1抑制剂疗效；还有患者自身的个体差异，如遗传因素、肠道微环境组成差异、既往治疗史等，也是重要因素之一；肿瘤耐药机制也是重要的因素，包括适应性耐药、抗原递呈丢失等；其他因素还包括药理作用等，如药物暴露量不足、药物相互作用等，这些因素都可引起患者出现对单纯使用PD-(L)1抑制剂治疗的反应不佳^[1]。

临床中我们重点关注两类人群，积极探索新的免疫治疗策略，以期进一步提升临床获益。第一类人群是PD-L1低表达或阴性的患者群体，国内真实世界中约有80%的患者存在PD-L1表达<1%或阴性，这部分患者接受化疗联合PD-(L)1抑制剂治疗的客观缓解率为30-40%，中位无进展生存期约为6-8个月，获益不如PD-L1高表达患者，难以满足临床需求；第二类人群是一线单免治疗后出现耐药的人群，该类人群单免方案治疗获益后，免疫再挑战策略尚未明确。约30-40%的患者在获得初始反应后最终出现疾病进展，但最佳再治疗方案缺乏循证医学证据^[2]。

多维度创新策略：开辟免疫治疗新方向

Q2：对于PD-L1阴性晚期初治以及PD-(L)1抑制剂一线治疗后耐药的NSCLC患者，下一步临床研究探索方向应聚焦在哪些方面，以进一步提升患者获益？

李峻岭教授： 针对这两类特殊人群的临床需求，我认为未来研究方向应主要聚焦于以下三方面：

一、多靶点免疫联合治疗策略^[3]：单靶点PD-(L)1抑制剂疗效已达瓶颈，多靶点联合是突破方向。探索PD-1与CTLA-4、LAG-3、TIGIT等其他免疫检查点的联合阻断策略，通过协同作用增强抗肿瘤免疫反应；

二、精准生物标志物体系^[4]：开发超越PD-L1的综合生物标志物系统，包括肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性、肿瘤微环境特征等多维度指标，实现对免疫治疗反应的更精准预测；

三、创新联合治疗^[3]：探索免疫治疗与靶向肿瘤微环境的药物联合，如抗血管生成药物、表观遗传调节剂、代谢通路抑制剂等，改变"冷肿瘤"微环境，提高免疫治疗敏感性。

通过这些方向的探索，我们有望进一步提升PD-L1阴性和一线单免治疗后出现耐药的患者疗效，希望能够带来更长久的生存获益，进一步改变临床治疗格局。

艾托组合抗体: 兼顾疗效与安全性的双免疫新策略

Q3: PD-1/CTLA-4双免方案在PD-L1阴性NSCLC患者和单疫治疗后进展患者的探索已迎来重要进展。如何进一步提升疗效和安全性，请您从发展的角度展望该领域的未来前景。

李峻岭教授： 双免的特异性抗体研发成为临床研究的热点，旨在通过多个免疫检查点的释放来解决肿瘤耐药问题，或者为少数患者提供获益的解决方案。经典的CheckMate-227及CheckMate-9LA研究开启了肺癌双免O+Y方案治疗的探索之路，为患者带来了生存获益的显著改善。在PD-L1阴性NSCLC患者和单免治疗后进展患者的免疫再挑战探索研究中，O+Y方案也释放了积极信号。

但在临床实践中，与PD-(L)1抑制剂相比，O+Y双免方案可能导致更高的免疫相关不良事件（irAE），限制了该联合方案的应用。为进一步改善双免联合方案的安全性，临床通过减少使用剂量、延长给药间隔等展开了诸多探索，与此同时，通过抗体改造调整药物半衰期、减少药物暴露有望从根本上实现irAE的有效控制。

艾托组合抗体是由齐鲁制药通过全球首创MabPair^®技术平台设计生产的首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，创新设计的抗体亚型显著提升疗效：PD-1单抗选择lgG4亚型，无ADCC效应，不会损耗效应T细胞；CTLA-4单抗选择IgG1亚型，有ADCC效应，可杀伤调节性T细胞。这种在不同阶段协同调控T细胞功能的机制，使艾托组合抗体能够更全面地激活抗肿瘤免疫反应，特别适合克服"冷肿瘤"的免疫抑制性微环境。同时，艾托组合抗体的创新结构又大大提升了药物安全性：CTLA-4单抗经Fc段R255K突变改造，使得CTLA-4单抗降低与FcRn的亲和力，半衰期缩短为1周，降低CTLA-4单抗血药浓度，减轻毒性。目前，艾托组合抗体已经在肺癌、宫颈癌、肝癌等多个实体瘤领域展现了极具潜力的疗效与安全性，凭借着独特的机制在肿瘤双免疫治疗策略的征途中走在前列。

DUBHE-L-201研究队列5结果充分验证了艾托组合抗体在"冷肿瘤"的临床价值 ^[5]：在EGFR-TKI耐药人群中，艾托组合抗体联合化疗和贝伐珠单抗方案取得了中位无进展生存期8.5个月、中位总生存期26.5个月的突破性成果，实现了EGFR突变晚期NSCLC这类"冷肿瘤"疗效向驱动基因阴性晚期NSCLC免疫一线治疗水平的跨越。更重要的是，艾托组合抗体展现出了优异的安全性特征，在贝伐珠单抗15mg/kg足剂量应用基础上，该四药联合方案≥3治疗相关不良事件发生率仅为35.5%，这一数据明显优于O+Y方案以及其他已获批用于治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的免疫治疗方案。

艾托组合抗体联合化疗对比一线免疫联合化疗治疗PD-L1阴性晚期初治NSCLC的Ⅲ期研究（DUBHE-L-303研究）和艾托组合抗体联合含铂化疗对比安慰剂辅助治疗II-IIIB期NSCLC的III期研究（DUBHE-L-304研究）正在进行中，有望在未来成为NSCLC一线及辅助治疗有力的候选药物。

艾托组合抗体令人鼓舞的临床研究结果表明，通过精细化的药物设计和治疗策略优化，双免组合抗体能够在提高疗效的同时保持可控的安全性。这一突破为肿瘤免疫治疗领域开辟了新的方向，特别是为传统"冷肿瘤"患者带来了新的治疗希望。随着艾托组合抗体的进一步研究和应用，我们希望能够见证更多的肿瘤患者从这一创新治疗策略中获益。

参考文献

[1] Huang Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):23.
[2] Zhou C, et al. J Thorac Oncol. 2021;16(9):1512-1522.
[3] Quesada, et al. Bull Cancer. 2023 Jul-Aug;110(7-8):790-801.
[4] Lu & Tan, et al. Mol Ther Oncol. 2024 Feb 12;32(1):200773.
[5] Fang W, et al. ESMO Asia 2024 Abstract 646P.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-jyy