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方峻教授：长期随访再证优势，疗效安全双优——泽布替尼为R/R CLL/SLL提供更优长期治疗选择

2025年05月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种好发于老年人群的成熟B细胞恶性肿瘤，病程迁延且难以治愈。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世彻底改变了CLL/SLL的治疗格局，显著延长了患者的生存期。然而，一代BTKi因脱靶效应导致的心脏毒性、出血、腹泻等不良反应，在长期治疗中影响患者的依从性和生活质量，部分患者因无法耐受而中断治疗。
泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，通过结构优化实现了对BTK靶点的强效、持久抑制，同时最大限度降低了对其他激酶的抑制作用。全球多中心III期ALPINE研究已在中期分析中证实泽布替尼在复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者中疗效优于一代BTKi，且安全性更优。近期发表的ALPINE研究最终分析，在中位随访42.5个月的基础上，进一步验证了泽布替尼的长期疗效与安全性优势，为临床实践提供了更坚实的循证医学证据^[1]。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院方峻教授，对该项研究结果进行深入解析与点评。

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研究设计：全球多中心头对头比较，验证长期获益

ALPINE研究是一项全球多中心、随机、开放标签、III期临床试验，共纳入全球150余个中心的652例R/R CLL/SLL患者，按1:1随机分配接受泽布替尼160mg每日两次（n=327）或一代BTKi 420mg每日一次（n=325）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究不允许治疗期间交叉换药，研究结束后符合条件的患者可转入泽布替尼长期扩展研究。

研究主要终点为总客观缓解率（ORR），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、房颤/房扑发生率、总生存期（OS）；其他次要终点包括缓解深度、安全性及耐受性。此次分析为研究的最终比较分析，数据截止日期为2024年2月28日，整体中位随访时间达42.5个月。

疗效数据：PFS获益持久，高危人群获益更显著

中位随访42.5个月，泽布替尼组的PFS获益持续优于一代BTKi组，疾病进展或死亡风险降低32%（HR=0.68，95%CI 0.54~0.84）；36个月PFS率分别为65.4%和54.4%。亚组分析显示，在预后最差的del(17p)/TP53突变患者中，泽布替尼的获益更为突出，疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，95%CI 0.33~0.78），36个月PFS率分别为59.2%和38.5%。在无del(17p)/TP53突变、不同既往治疗线数等其他亚组中，泽布替尼也均显示出一致的PFS优势。

多项敏感性分析进一步验证了泽布替尼的疗效优势。仅统计治疗期间发生的进展或死亡事件时，泽布替尼组PFS仍优于一代BTKi（HR=0.72，95%CI 0.54~0.97）；校正COVID-19相关死亡后，PFS获益依然显著（HR=0.66，95%CI 0.52~0.84），提示泽布替尼的PFS优势主要源于其更强的抗肿瘤活性，而非单纯的耐受性差异。

缓解率方面，泽布替尼组的ORR显著高于一代BTKi组（85.6% vs 75.4%），且缓解深度随时间持续加深。最终分析时，泽布替尼组的完全缓解/完全缓解伴不完全骨髓恢复（CR/CRi）率为11.6%，高于一代BTKi组的7.7%。OS方面，两组中位OS均未达到，泽布替尼组死亡人数少于一代BTKi组（69例 vs 83例），死亡风险降低23%（HR=0.77，95%CI 0.55~1.06），呈现出获益趋势。

安全性数据：心脏安全性优势突出，长期耐受性良好

尽管泽布替尼组的中位治疗暴露时间更长（41.2个月 vs 37.8个月），但其整体安全性和耐受性仍优于一代BTKi。泽布替尼组因不良事件（AE）导致的永久停药率为21.4%，低于一代BTKi组的28.3%；因疾病进展导致的停药率也更低（18.0% vs 22.5%）。

心脏安全性是该研究最受关注的亮点。泽布替尼组的整体心脏事件发生率为25.9%，显著低于一代BTKi组的35.5%；其中房颤/房扑的发生率仅为7.1%，较一代BTKi组的17.0%显著降低。尤为重要的是，泽布替尼组未发生任何心脏相关死亡事件，而一代BTKi组有6例患者死于心脏不良事件。两组高血压发生率相似（27.2% vs 25.3%），但泽布替尼组患者的收缩压平均升高幅度低于一代BTKi组。

其他常见AE方面，泽布替尼组的腹泻发生率更低（18.8% vs 25.6%），上呼吸道感染发生率稍高（29.3% vs 19.8%）。COVID-19相关感染发生率泽布替尼组为46.0%，高于一代BTKi组的33.3%，这与泽布替尼组治疗暴露时间更长有关；但两组COVID-19相关死亡率无显著差异（6.4% vs 6.8%）。血液学毒性方面，两组中性粒细胞减少、贫血及血小板减少的发生率相当，发热性中性粒细胞减少发生率均为1.2%。

专家点评

方峻教授

教授主任医师博士生导师

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
湖北省医学生物免疫学会淋巴瘤多学科诊疗专家委员会主任委员
湖北省医学生物免疫学会常务理事
湖北省临床肿瘤学会血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会血液肿瘤专家委员会中枢淋巴瘤专业委员会副主任委员
北京整合医学学会淋巴瘤多学科诊疗专业委员常务委员
湖北省肿瘤医学质量控制中心淋巴瘤质控专家委员会委员
临床血液学杂志编委
负责国家及省级基金课题五项，科研成果获得教育部科技进步二等奖一项、湖北省科技进步一等奖二项、武汉市科技进步一等奖一项。在国内外期刊上发表论文三十余篇。主编专著两部，参编“内科学”教材两部，参译“威廉姆斯血液学中文版”。

方峻教授：ALPINE研究是目前唯一一项在共价BTKi中证实头对头PFS优效的III期临床试验，此次42.5个月的最终随访结果，进一步巩固了泽布替尼在R/R CLL/SLL治疗中的优选地位，为临床医生选择长期治疗方案提供了明确的循证依据。

疗效层面，泽布替尼的PFS优势在长期随访中持续存在，且在所有关键亚组中保持一致，尤其是在del(17p)/TP53突变这一最高危人群中，疾病进展风险降低近50%，这一结果具有重要的临床意义。既往研究显示，一代BTKi在TP53突变患者中的疗效有限，而泽布替尼凭借更高的BTK选择性和更强的靶点抑制能力，为这类预后较差的患者带来了更显著的生存获益。多项敏感性分析排除了治疗中断、COVID-19死亡等混杂因素的影响，证实泽布替尼的PFS优势是其内在抗肿瘤活性和良好耐受性共同作用的结果。此外，泽布替尼组更高的ORR和CR/CRi率，以及随时间加深的缓解趋势，提示长期治疗能够实现更深层次的疾病控制，为后续可能的限时治疗奠定了基础。

安全性层面，长期随访进一步凸显了泽布替尼的耐受性优势，尤其是心脏安全性。CLL/SLL患者多为老年人，常合并高血压、冠心病等心血管基础疾病，心脏毒性是影响BTKi长期应用的主要障碍。ALPINE研究显示，泽布替尼的房颤/房扑发生率仅为一代BTKi的40%左右，且无心脏相关死亡事件发生，这对于合并心血管疾病或具有房颤高危因素的患者而言至关重要。同时，泽布替尼因AE导致的停药率更低，能够保证治疗的连续性，使患者从长期治疗中获得最大获益。

综合来看，ALPINE研究的最终分析以确凿的长期数据证实，泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中具有优于一代BTKi的持续疗效和更优的长期安全性，尤其是心脏安全性方面的优势显著。该研究结果为泽布替尼作为R/R CLL/SLL的首选治疗方案提供了强有力的支持，也推动了CLL/SLL治疗向更高效、更安全的方向发展。

参考文献

[1] Brown JR, Eichhorst B, Lamanna N, et al. Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE. Blood. 2024;144(26):2706-2717.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
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