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樊嘉院士 | 泽尼达妥单抗行将上市：HER2阳性胆道癌治疗的里程碑式突破

05月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胆道癌恶性程度高，亟需更有效的治疗手段。精准治疗的发展给患者带来新的曙光，其中HER2突变是胆道癌中较为常见的基因突变^[1,2]。泽尼达妥单抗作为全球首个治疗HER2阳性胆道癌的双特异性抗体，凭借其独特的双表位反式结合机制，能够全面阻断HER2信号通路，展现出更强效且更安全的治疗特性。近日，基于全球多中心HERIZON-BTC-01研究的卓越成果，泽尼达妥单抗即将获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，成为首个用于既往接受过全身治疗的HER2 高表达的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者的HER2双特异性靶向治疗药物。【肿瘤资讯】特邀该研究的Leading-PI、复旦大学附属中山医院樊嘉院士进行专访，深入解读HERIZON-BTC-01研究结果，并展望泽尼达妥单抗获批后的深远影响。

本期特邀嘉宾——樊嘉院士

樊嘉院士

复旦大学附属中山医院

中国科学院院士
复旦大学附属中山医院名誉院长
上海市科学技术协会副主席
上海国际医学科创中心主任
复旦大学肝癌研究所所长
上海市肝病研究所所长、上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任
复旦大学器官移植中心主任、复旦中山肿瘤防治中心主任
国家癌症中心肝癌质控专家委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会会长、中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会主任委员
中国临床肿瘤协会副理事长、中国抗癌协会副理事长、中华医学会常务理事
国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范(2017、2019)》,《原发性肝癌诊疗指南(2022、2024、2026)》编写专家委员会主任委员
FACS、ASCO、SSO

革新风暴！泽尼达妥单抗重构HER2阳性BTC治疗边界

樊嘉院士：胆道癌（BTC）主要包括胆囊癌（GBC）和胆管癌（CCA）^[3]，在全球范围内发病率一直很高。2022年，全球有12.25万新发胆囊癌病例，8.90万死亡病例^[4]。中国作为人口大国，胆囊癌的发病和死亡人数都排在全球首位，2022年有3.11万新发病例，2.45万死亡病例^[5]。BTC是消化系统肿瘤中预后最差的类型之一，5年生存率长期在5%~15%之间徘徊，亟需更有效的治疗手段来改善患者的生存情况。然而，大多数BTC患者在确诊时已经处于晚期，无法进行手术切除。接受化疗方案的晚期患者中位总生存期只有11.7个月^[6]。在免疫治疗时代，免疫联合方案也在不断探索中，吉西他滨+顺铂+PD-(L)1已经成为新的标准治疗之一^[7]，但患者的中位生存期仍有进一步提升的需求，更优的治疗方案仍需探索。

随着分子诊断技术的发展，大约15%~30%的BTC患者被证实存在HER2异常（IHC 3+或FISH阳性）[1,2]，这个靶点已经成为BTC精准治疗的热点之一。针对HER2靶点的精准治疗探索由来已久，目前主要的抗HER2靶向药物包括单抗类、TKI类和ADC类。单抗类药物主要通过阻断HER2二聚化的关键胞外结构域（Domain II或IV）来发挥抗肿瘤作用；TKI类药物只作用于胞内，因此只能部分阻断HER2信号通路[9]；ADC类药物虽然也能部分阻断HER2通路，但其本质是通过化疗药物发挥作用，不良反应较为严重。

泽尼达妥单抗是一种全面升级的HER2靶向药物，具有与众不同的作用机制^[10]。首先，泽尼达妥单抗是全球首个HER2双表位双特异性抗体，能够同时靶向HER2的两个非重叠表位（ECD2和ECD4），实现双重信号阻断。通过这种独特的与HER2双表位反式结合方式，可以形成更大的受体簇，从而显著增强抗HER2的能力。其次，泽尼达妥单抗具有独特的补体依赖细胞毒性（CDC）效应，能够进一步促进肿瘤细胞的死亡。此外，泽尼达妥单抗还具有强大的抗体依赖细胞毒性（ADCC）和抗体依赖细胞吞噬作用（ADCP），通过多种机制强效抑制肿瘤生长。

权威力证！泽尼达妥单抗疗效安全超威迭代

樊嘉院士：HERIZON-BTC-01是一项全球多中心、单臂、IIb期研究（NCT04466891），纳入北美、南美、亚洲和欧洲9个国家的32个研究中心，是目前在HER2扩增BTC领域最大规模的研究^[11]。该研究招募了在吉西他滨治疗后病情进展的HER2扩增、不可切除、局部晚期或转移性BTC患者。

研究结果显示，泽尼达妥单抗在HER2阳性患者中效果显著且安全性良好。HER2阳性组确认的客观反应率（cORR）达到了41.3%，疾病控制率（DCR）为68.8%，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月，中位总生存期（mOS）为15.5个月。对于HER2 IHC 3+的患者亚组，cORR达到了51.6%，mPFS为7.2个月，中位持续缓解时间（mDoR）为14.9个月，mOS为18.1个月。在安全性方面，≥3级治疗相关不良反应发生率（TRAEs）仅 20.7%，低于化疗及ADC药物。

这项研究结果发表在国际权威期刊《柳叶刀·肿瘤学》上，美国FDA在2024年11月加速批准了泽尼达妥单抗的上市，使其成为全球首个获批用于BTC抗HER2靶向治疗的双特异性抗体药物。

创新引擎！强势驱动胆道癌精准治疗新变革

樊嘉院士：泽尼达妥单抗这一管线产品的上市，是转化医学核心价值的完美体现。它从实验室研究到临床应用，一路走来，如今终于要和大家见面了。作为首款针对HER2阳性BTC的双特异性抗体药物，泽尼达妥单抗不仅为二线及后续治疗设定了新标准，还给患者带来了新希望。随着该药的上市，BTC患者HER2检测的重要性也日益凸显。根据《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识》，局部晚期或转移性BTC患者应常规进行HER2过表达/扩增检测，以筛选出可能受益的患者群体。通过基因检测找出HER2高表达的患者，实现个性化治疗，能显著提高患者的生存率。共识还指出，HER2阳性（IHC 3+、IHC 2+且伴扩增阳性）的晚期BTC患者在接受二线及以上治疗时，使用抗HER2疗法是有效的。可考虑的治疗方案就包括泽尼达妥单抗^[12]。

未来，我们期待泽尼达妥单抗能与免疫治疗、化疗等其他手段联合使用，进一步延长患者的生存期，提高生活质量。目前，HERIZON-BTC-302研究已启动，这是一项全球、开放标签、随机III期临床研究，旨在评估泽尼达妥单抗联合顺铂和吉西他滨±PD-(L)1抑制剂一线治疗晚期HER2阳性BTC患者的疗效和安全性，计划招募286名患者。我们期待这项研究能够改变晚期一线BTC的治疗现状^[13]。

泽尼达妥单抗的上市，标志着我国肝胆肿瘤诊疗进入精准医疗2.0时代，这是科学界的胜利，更是无数患者的福音。随着临床探索的推进，我们将与全球学者合作，不断探索更优的治疗方案，为“健康中国”战略添砖加瓦，为全球BTC患者带来更多的希望与光明。

参考文献

[1] Galdy S，Lamarca A，McNamara MG，et al. HER2/HER3 pathway in biliary tract malignancies; systematic review and metaanalysis: a potential therapeutic target? Cancer Metastasis Rev，2017，36（1）：141-157.
[2] Hiraoka N，Nitta H，Ohba A，et al. Details of human epidermal growth factor receptor 2 status in 454 cases of biliary tract cancer. Hum Pathol，2020，105：9-19.
[3] Koshiol J, Yu B, Kabadi SM, et al. Epidemiologic patterns of biliary tract cancer in the United States: 2001-2015［J］.BMC Cancer，2022，22（1）：1178.
[4] Freddie Bray, Mathieu Laversanne, Hyuna Sung, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.
[5] Bingfeng Han, Rongshou Zheng, Hongmei Zeng, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
[6] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010; 362: 1273–81.
[7] 中国临床肿瘤学会(CSCO) 胆道恶性肿瘤诊疗指南 2024.
[8] Daniel F Hayes. HER2 and Breast Cancer - A Phenomenal Success Story. N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1284-1286.
[9] Zaid Sirhan, Anita Thyagarajan, Ravi P Sahu, et al. The efficacy of tucatinib-based therapeutic approaches for HER2-positive breast cancer. Mil Med Res. 2022 Jul 13;9(1):39.
[10] Nina E Weisser, Mario Sanches, Eric Escobar-Cabrera, et al. An anti-HER2 biparatopic antibody that induces unique HER2 clustering and complement-dependent cytotoxicity. Nat Commun. 2023 Mar 13;14(1):1394.
[11] James J Harding, Jia Fan, Do-Youn Oh, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):772-782.
[12] 中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会 &中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会.《胆道恶性肿瘤HER2 分子诊断与临床应用中国专家共识 2024版》. 中国实用外科杂, 2024,44(12):1321-1327.
[13] Macarulla T, et al. 2024 ESMO Poster 62TIP.

责任编辑：Linda
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普